Efecto de agentes inductores de la proliferación peroxisomal sobre la respuesta celular a estímulos inflamatorios: regulación de la óxido nítrico sintasa inducible y del factor de transcripción NF-κB

Abstract

[EN] The peroxisome proliferators such as hypolipidemic agents and antidiabetic compounds, are characterized by their ability to bind a family of nuclear receptors, the PPAR (peroxisome proliferator activated receptors). These drugs have been reported to exert beneficial effects on the cardiovascular system which may be related to their anti-inflammatory actions. It has been described that PPAR agonists inhibit inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in several systems. It has been proposed that this inhibition is due to their negative effect on NF-κB transcriptional activity. In the present study, we have observed that certain agonists of PPAR amplify cytokine-elicited iNOS induction in mesangial cells through transcriptional mechanisms while inhibiting NF-κB activity. NO may contribute to the anti-12,14 inflammatory effects of these agents. In the case of 15-deoxy-∆ -prostaglandin J2, a prostaglandin generated by the cell after the induction of cyclooxygenase-2 (COX-2), we have showed that it covalently modifies the p50 subunit of NF-κB by a Michael´s addition to the cysteine 62. This modification takes place in intact cells as demonstrated by using a biotinylated prostaglandin. This mechanism could contribute to the feed-back regulation of the inflammatory process.

[ES] Los agentes inductores de la proliferación peroxisomal, entre los que se encuentran agentes hipolipemiantes y antidiabéticos orales, se caracterizan por su capacidad de activar a una subfamilia de receptores nucleares, los PPAR. Estos fármacos presentan efectos beneficiosos en el tratamiento de los procesos aterogénicos que se han relacionado con sus acciones anti-inflamatorias. Se ha descrito que los agonistas de PPAR inhiben la expresión de la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (NOSi) en distintos modelos experimentales y se ha propuesto que dicha inhibición es debida, al menos en parte, a la inhibición de la actividad transcripcional de NF-κB. Nosotros hemos observado que ciertos agonistas de PPAR potencian la expresión de la NOSi en células mesangiales activadas con estímulos inflamatorios, con la participación de mecanismos de regulación transcripcional. El NO producido podría contribuir a los efectos anti-inflamatorios de estos agentes. Además todos los agonistas empleados inhibieron la vía de activación de NF-κB por 12,14 distintos mecanismos. En el caso de la 15-desoxi-∆ -prostaglandina J2 –prostaglandina que se produce en las células tras la inducción de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)-, hemos descrito la modificación covalente de la subunidad p50 de NF-κB, a través de una adición de Michael a la cisteína en posición 62. Esta modificación tiene lugar en células intactas, como hemos podido demostrar mediante el empleo de una prostaglandina biotinilada. Por ello la modificación postraduccional de proteínas por “prostanilación” podría constituir un mecanismo de autoregulación de los procesos inflamatorios.