Validação da eficácia dos procedimentos de limpeza, no equipamento de fabrico e embalagem, na indústria farmacêutica

Abstract

Na indústria farmacêutica, a limpeza dos equipamentos e superfícies é muito importante no processo de fabrico/embalagem dos produtos farmacêuticos. Possíveis resíduos contaminantes devem ser removidos dos equipamentos e das superfícies envolvidas no processo. De acordo com as Boas Práticas de Fabrico (GMP), os procedimentos de limpeza e os métodos analíticos usados para determinar as quantidades de resíduos devem ser validados. O método analítico combinado com o método de amostragem utilizado na colheita de amostras deve ser sujeito a um ensaio de “recovery”. Neste trabalho apresenta-se uma estratégia inovadora para a validação de limpeza de formas farmacêuticas semi-sólidas. Propõe-se o uso de um método de amostragem que consiste na colheita direta de amostra após o seu fabrico, sendo a análise de resíduos feita directamente nesta amostra. Os produtos escolhidos para a avaliação da estratégia foram dois medicamentos dermatológicos, apresentados na forma de pomada e produzidos numa unidade de fabrico de vários produtos, pela Schering Plough Farma/ Merck Sharp & Dohme (Cacém, Portugal). Como métodos analíticos para a quantificação dos resíduos, utilizaram-se métodos validados por via espectrofotométrica (HPLC), usados na análise do produto acabado. A validação de limpeza foi avaliada através da análise de uma quantidade conhecida de pomada (produto B (*)), usando o método de análise da pomada fabricada anteriormente (produto A (*)), de modo a verificar-se a existência ou não de agente de limpeza e substâncias ativas deixadas após a limpeza do produto A, e vice-versa. As concentrações residuais das substâncias ativas e do agente de limpeza encontradas após a limpeza foram nulas, ou seja, inferiores ao limite de deteção (LOD), sendo que o critério de aceitação da limpeza utilizado foi de 6,4 x 10-4 mg/g para a substância ativa 1 (*); 1,0 x 10-2 mg/g para a substância ativa 2 (*); 1,0 x 10-3 mg/g para a substância ativa 3 (*) e de 10 ppm para o agente de limpeza. No ensaio de “recovery”, obtiveram-se resultados acima de 70% para todas as substâncias ativas e para o agente de limpeza nas duas pomadas. Antes de se proceder a este ensaio de “recovery”, houve a necessidade de ajustar as condições cromatográficas dos métodos analíticos de ambos os produtos e do agente de limpeza, por forma a obter-se valores da conformidade do sistema (fator de tailling e de resolução) de acordo com as especificações. A precisão dos resultados, reportada como desvio padrão relativo (RSD), deu abaixo de 2,0%, excepto nos ensaios que envolvem a substância ativa 3, cuja especificação é inferior a 10,0%. Os resultados obtidos demonstraram que os procedimentos de limpeza usados na unidade de fabrico em causa são eficazes, eliminando assim a existência de contaminação cruzada.

In the pharmaceutical industry, the cleaning of equipments and surfaces is very important in the manufacturing/packaging process of pharmaceuticals products. Possible contaminant residues must be removed from the equipments and surfaces involved in the process. In accordance with Good Manufacturing Practices (GMP), the cleaning procedures and analytical methods used to determine the quantities of residues should be validated. The analytical method combined with the sampling used for sampling must be submited to a test of "recovery". This work presents a innovative strategy for cleaning validation of semi-solid dosage forms. It is proposed the use of a sampling method that consists of sample collection directly after its manufacture, and the residues analysis is performed directly in this sample. The products chosen for the evaluation of the strategy were two dermatological drugs, presented in the form of ointment and produced in a unit manufacturing of various products by Schering Plough Farma / Merck Sharp & Dohme (Cacém, Portugal). As analytical methods for the quantification of the residues, were used spectrophotometrically validated methods (HPLC), used in the analysis of the finished product. The cleaning validation was assessed by analysis of a known amount of ointment (product B (*)) using the method of analysis of the ointment made previously (product A (*)) in order to verify the presence or absence of the cleaning agent and active substances left after cleaning of the product A, and vice versa. The residual concentrations of the active substances and of the cleaning agent found after cleaning was zero, thereby, below the detection limit (LOD), and the criterion for acceptance of cleaning used was 6,4 x 10-4 mg / g for the active ingredient 1 (*); 1,0 x 10-2 mg / g for the active substance 2 (*); 1,0 x 10-3 mg / g for the active ingredient 3 (*) and 10 ppm for the cleaning agent. In the test of "recovery" were obtained results over 70% for all the active substances and for the cleaning agent in the two ointments. Prior to do this test of "recovery", it was necessary to adjust the chromatographic conditions of the methods of analysis of both products and cleaning agent, so as to obtain values of the system suitability (tailling factor and resolution) in accordance with specifications. The accuracy of the results, reported as relative standard deviation (RSD) is below 2,0%, except in assays that involve the active ingredient 3, whose specification is less than 10,0%. The results obtained showed that the cleaning procedures used in the manufacturing unit in question are effective, thereby eliminating the presence of cross-contamination