Ο ρόλος του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-α) και της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) ως παραγόντων για την πρόκληση βλάβης των ιστών κατά τη σηψαιμία από ...

Abstract

ΟΙ ΘΕΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΟΥ TNFA KAI THΣ IL-1 ΚΑΤΑ ΤΗ ΣΥΨΑΙΜΙΑ ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΕ ΠΕΡΙΤΟΝΙΤΙΔΑ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΓΝΩΣΤΕΣ.ΠΟΛΛΕΣ, ΠΙΘΑΝΩΣ ΔΥΣΜΕΝΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΥΤΩΝ ΤΩΝ ΔΥΟ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ, ΕΧΟΥΝ ΕΠΙΔΕΙΧΘΕΙ ΣΕ ΜΟΝΤΕΛΛΑ ΟΞΕΙΑΣ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΣΗΨΗΣ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ, ΑΛΛΑ ΑΥΤΕΣ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΠΙΣΤΟΠΟΙΗΘΕΙ ΣΕ ΣΧΕΤΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΕΡΙΤΟΝΙΤΙΔΑΣ, ΕΙΤΕ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ.ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΜΕΛΕΤΗ, ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΤΗΣ ΠΕΡΙΔΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΤΥΦΛΟΥ(CLP) ΣΕ ΠΟΝΤΙΚΙΑ, ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗΣ RT-PCR(ΑΛΥΣΙΔΩΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΠΟΛΥΜΕΡΑΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ ΤΟΥ RNA) ΓΙΑ ΤΗΝ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΟΥ ΤΝF MRNA 'H TOY IL-1 MRNA ΣΕ ΙΣΤΟΥΣ ΑΠΟ ΠΟΝΤΙΚΙΑ ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΚΑΙ ΜΕ ΣΗΨΑΙΜΙΑ, ΑΠΟΔΕΙΞΑΜΕ ΓΙΑ ΠΡΩΤΗ ΦΟΡΑ ΟΤΙ ΥΦΙΣΤΑΤΑΙ ΜΙΑ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΩΝ ΤΝF KAI IL-1 ΣΤΗΝ ΤΗΝ ΚΟΠΡΑΝΩΔΗ ΠΕΡΙΤΟΝΙΤΙΔΑ.ΕΝΩ ΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΠΑΡΑΜΕΝΟΥΝ ΣΕ ΣΧΕΤΙΚΑ ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΟΝ TNF, ΚΑΙ ΣΕ ΜΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΙΜΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ IL-1, Ο ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ ΑΝΤΙΔΡΑ ΕΝΤΟΝΟΤΕΡΑ ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ, ΤΟΝ ΣΠΛΗΝΑ ΚΑΙ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ TNF MRNA KAI IL-1B MRNA.Η ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ ΚΑΙ ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΚΑΙ Η ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΜΕΙΖΟΝΕΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΜΕ ΤΟΥΣ ΟΠΟΙΟΥΣ Ο ΤΝF KAI H IL-1 ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΒΛΑΒΕΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ.ΜΟΛΟΝΟΤΙ ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΗΚΕ ΟΤΙ Η IL-1 ΚΑΙ Ο TNF ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗΝ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ IN VITRO,ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΜΕΛΕΤΗ,ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ TNF KAI THΣ IL-1 ΔΕΝ ΠΡΟΕΚΛΗΘΕΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΞΑΓΓΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ,ΟΠΩΣ ΔΙΑΠΙΣΤΩΝΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

THE LOCATION OF TUMOUR NECROSIS FACTOR ALPHA AND INTERLEUKIN-1 PRODUCTION DURING SEPSIS DUE TO PERITONITIS IS NOT KNOWN.A MULTITUTE OF POSSIBLE ADVERSE ACTIONS OF THESE TWO PROINFLAMMATORY CYTOKINES HAS BEEN SHOWN IN ANIMAL MODELS OF ACUTE INTRAVASCULAR SEPSIS, BUT THESE HAVE NOT BEEN SUBSTANTIATED IN CLINICALLY RELEVANT MODELS OF PERITONITIS OR HUMAN TRIALS.IN THIS STUDY, USING THE CAECAL LIGATION AND PUNCTURE MODEL IN THE MOUSE AND DIFFERENTIAL RT-PCR TO COMPARE TNF MRNA OR IL-1 MRNA TISSUE LEVELS IN CONTROL AND SEPTIC MICE, WE FIRST SHOW THAT THERE IS A COMPARTMENTALISATION OF TNF AND IL-1B PRODUCTION DURING FAECAL PERITONITIS.WHILE CYTOKINE SERUM LEVELS REMAIN RELATIVELY LOW FOR TNF AND UNDETECTABLE FOR IL-1, LUNG TISSUE RESPONDED MORE VIGOROUSLY THAN LIVER,SPLEEN AND INTESTINE IN TERMS ΟF TNF MRNA AND IL-1B MRNA EXPRESSION.MAJOR MECHANISMS BY WHICH TNF AND IL-1 HAVE BEEN REPORTED TO INDUCE TISSUE DAMAGE, INLCUDE PROMOTION OF NEUTROPHIL SEQUESTRATION AND REDUCED MICROVASCULAR BLOOD FLOW.ALTHOUGH IL-1 AND TNF HAVE BEEN REPORTED TO INDUCE NEUTROPHIL SEQUESTRATION IN VITRO,IN THIS STUDY, INHIBITION OF TNF AND IL-1 ACTIVITY DID NOT RESULT IN REDUCED LUNG NEUTROFIL SEQUESTRATION AS MEASURED BY THE MYELOPEROXIDASE CONTENT OF LUNG TISSUE.INCREASED PRODUCTION OF THE POTENT VASOCONSTRICTOR PEPTIDE ENDOTHELIN-1 BY LUNG ENDOTHELIUM, HOWEVER, WAS INDUCED BY TNF.SURVIVAL AFTER CLP WAS NOT IMPROVED BY EITHER ANTI-TNF OR ANTI-IL-1 ANTIBODY TREATMENT.IN ORDER TO ACHIEVE A MORE GLOBAL INHIBITION OF TNF, AND TO A LESSER DEGREE IL-1 PRODUCTION, THE XANTHINE DERIVATIVE PENTOXIFYLLINE WAS ADMINISTERED TO MICE AFTER