Μελέτη της μοριακής αντοχής του ιού της ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV-1) σε αντιρετροϊικά φάρμακα

Abstract

The introduction of highly active antiretroviral therapy in clinical practice (HAART) increased the life expectancy and life quality of HIV-infected patients. However, the emergence of resistance is one of the main causes of antiretroviral treatment failure. Resistance to antiretroviral drugs is connected with the emergence of mutations in the genes that are targets of antiretroviral therapy, the protease, reverse transcriptase, integrase and gp41. Studies in antiretroviral drug resistance focus on patients receiving antiretroviral therapy in order to define patterns of drug resistance in new drugs or combinations of existing antiretrovirals, as well as on naive patients. The purpose of this study was to estimate the prevalence of HIV drug resistance in Greek naive HIV-infected individuals diagnosed in different time periods (<1999, 1999-2002, 2002-2003), the estimate of patterns of resistance in patients failing TDF-based therapies, the indentification of mutations predicting failure to TDF based regimens and the investigation of interesting cases of peculiar resistance profiles. Studies in HIV naive patients estimated the prevalence of resistance, in chronically infected patients diagnosed positive before 1999 and during 1999-2002 and in newly-diagnosed patients during the period 2002-2003 at 9%, whereas we were able to identify cases of transmission of HIV drug resistance through sexual intercourse. Studies in patients receiving TDF based regimens pointed out new positions (codons 123 and 196 in the reverse transcriptase region) which can predict response to TDF-based regimens by week 24, as well as new mutations at codon 70 (K70G, K70N) associated with failure to such regimens. Finally, we were able to identify and investigate, for the first time in international literature, a case of a NNRTI naive patient of the rare subtype CRF14_BG who developed an NNRTIassociated mutation.

Η εισαγωγή της υψηλά δραστικής συνδυαστικής αντιρετροϊικής θεραπείας στην κλινική πράξη βελτίωσε δραστικά το προσδόκιμο επιβίωσης και την ποιότητα ζωής των ασθενών με HIV λοίμωξη. Η ανάπτυξη αντοχής, ωστόσο, παραμένει ένα από τα βασικότερα αίτια αποτυχίας της αντιρετροϊικής θεραπείας. Η αντοχή στα αντιρετροϊικά φάρμακα σχετίζεται με την εμφάνιση μεταλλάξεων στα γονίδια στόχους της αντιρετροϊικής θεραπείας, την πρωτεάση, την αντίστροφη μεταγραφάση, την ιντεγκράση και την γλυκοπρωτεΐνη 41. Οι μελέτες στη διερεύνηση των προτύπων αντοχής επικεντρώνονται τόσο σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σκοπό τη διερεύνηση των προτύπων αντοχής που σχετίζονται με συγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα, τη διερεύνηση των διαχρονικών μεταβολών των προτύπων αντοχής καθώς και την ταυτοποίηση νέων μεταλλάξεων σε νέα ή ήδη υπάρχοντα αντιρετροϊικά φάρμακα, όσο και σε πληθυσμούς ασθενών που δεν λαμβάνουν αντιρετροϊική θεραπεία. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση του επιπολασμού αντοχής σε Έλληνες ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία σε διαφορετικές χρονικές περιόδους (<1999, 1999-2002, 2002-2003), η διερεύνηση του προτύπου αντοχής σε ασθενείς που αποτυγχάνουν σε θεραπευτικά σχήματα που εμπεριέχουν τενοφοβίρη, την ταυτοποίηση μεταλλάξεων που σχετίζονται με αποτυχία σε θεραπευτικά σχήματα που εμπεριέχουν τενοφοβίρης, καθώς επίσης και τη διερεύνηση ενδιαφέροντων περιστατικών αντοχής με ασυνήθιστα πρότυπα μεταλλάξεων. Από τις μελέτες επιπολασμού αντοχής σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιρετροϊική θεραπεία, εκτιμήθηκε ο επιπολασμός αντοχής σε νεοδιαγνωσθείσες λοιμώξεις κατά την χρονική περίοδο 2002-2003 για πρώτη φορά σε Έλληνες ασθενείς στο 9%, ενώ παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά περιστατικά μετάδοσης αντοχής μέσω σεξουαλικής επαφής στον ελλαδικό χώρο. Από τις μελέτες προσδιορισμού προτύπων αντοχής στην τενοφοβίρη, προσδιορίστηκαν νέες μεταλλάξεις με προγνωστική αξία για επιτυχία ή αποτυχία θεραπευτικών σχημάτων που εμπεριέχουν τενοφοβίρη στην 24η βδομάδα (μεταλλάξεις στις θέσεις 123 και 196), ενώ παράλληλα ταυτοποιήθηκαν νέες μεταλλάξεις σε ασθενείς που αποτυγχάνουν σε αυτά τα θεραπευτικά σχήματα (K70G, K70N). Τέλος, διερευνήθηκε ένα ενδιαφέρον περιστατικό ανάπτυξης μετάλλαξης μη νουκλεοσιδικών αναλόγων σε ασθενή με τον σπάνιο για τα ελληνικά δεδομένα υπότυπο CRF14_BG ο οποίος δεν έχει λάβει αντιρετροϊική θεραπεία με μη νουκλεοσιδικά ανάλογα υπότυπο, για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία.