Μελέτη μοριακών παραμέτρων σε όγκους εγκεφάλου με στόχο την αναγνώριση δεικτών πρόβλεψης ευαισθησίας σε στοχευμένη θεραπεία

Abstract

The aim of this study was to assess molecular parameters in gliomas that have been shown to attribute resistance to specific therapeutic agents and to investigate the presence of specific therapeutic agents and to investigate the presence of specific gene expression profiles related to histological grade. In 191 gliomas of low and high grade, mRNA expression of 19 genes, including EGFR, EGFRvIII, MET, DARPP32 and two families of VEGF isoforms were assessed by RTQ-PCR. By MLPA, genomic changes commonly found in gliomas were evaluated, and immunohistochemically, the activation status of AKE and Src-STAT pathways was investigated. Simultaneous overexpression of EGFR and EGFRvIII mRNA was observed exclusively in tumors with EGFR gene amplification (p<0.0001). DARPP32 mRNA expression was decreased in tumors in comparison to normal brain, especially in glioblastomas (p<0.0001). Relatively preserved DARPP32 expression was associated with a favorable response to therapy, a longer progression free and overall survival in glioblastoma patients. Similarly, high STAT5B expression was associated with a better disease outcome. High VEGFxxb expression glioblastomas was associated with shorter progression free survival (p=0.004), a finding that states the need for their separate assessment in future studies. A gene expression profile was identified for glioblastomas, which was characterized by low DARPP32, PHLPP, SRC and STAT mRNA expression.

Κύριος στόχος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση μοριακών παραμέτρων σε γλοιώματα, ως προς τον προβλεπτικό τους ρόλο σε σχέση με εφαρμοζόμενα ή νέα θεραπευτικά μέσα. Σε 191 όγκους γλοίας διερευνήθηκε με RTQ-PCR, η έκφραση mRNA για 19 γονίδια, μεταξύ των οποίων τα EGFR, EGFRvIII, MET και HER2, DARPP32, PHLPP 1 και 2, καθώς και δύο ομάδες ισομορφών του VEGF. Αξιολογήθηκαν επίσης με τη μέθοδο MLPA, γενωμικές μεταβολές που συχνά παρατηρούνται στους όγκους γλοίας, ενώ με ανοσοϊστοχημεία, μελετήθηκε κυρίως η ενεργοποίηση των ενδοκυττάριων οδών Src-STAT και PI3K/AKE. Ταυτόχρονη υπερέκφραση EGFR/EGFRvIII mRNA παρατηρήθηκε αποκλειστικά σε όγκους υψηλού βαθμού κακοήθειας με ενίσχυση EGFR (p<0,0001). Η σχετική έκφραση της DARPP32 ήταν χαμηλή στους όγκους σε σχέση με τον φυσιολογικό εγκέφαλο και ειδικά στα γλοιοβλαστώματα (p<0,0001), όπου η διατήρησή της συνδυαζόταν με καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία και μεγαλύτερη επιβίωση. Επίσης, η υψηλή έκφραση του STAT5B συνοδευόταν από καλύτερη κλινική πορεία των ασθενών. Η υψηλή έκφραση των ισομορφών VEGFxxxb σχετιζόταν με μικρότερο διάστημα χωρίς επιδείνωση της νόσου (p=0,004), γεγονός ενδεικτικό της ανάγκης για ξεχωριστή τους αξιολόγηση. Τέλος, αναγνωρίστηκε ειδικό προφίλ γονιδιακής έκφρασης για τα γλοιοβλαστώματα, που αφορούσε σε χαμηλή έκφραση των DARPP32, PHLPP, STAT και SRC.