Προγνωστικοί και προβλεπτικοί της θεραπείας παράγοντες σε όγκους αρχέγονων γεννητικών κυττάρων

Abstract

Germ cell tumors and especially testicular cancer is the most common malignancy in young male 20-35 years old. Recent advances are oriented in risk prediction models, in order to identify poor risk patients that will not respond to chemotherapy, or relapse, candidates for intense chemotherapeutic regimens, and good risk patients that minimal toxicity is the point. The identification, at a molecular level, of factors or pathways that may have prognostic value on the efficacy of chemotherapy and therefore on survival, is crucial in order to rationalize treatment success. The aim of this study is to assess the prognostic significance of immunohistochemical markers that correlate with cellular proliferation and growth (p53, MIB-1, c-KIT), cellular death (p53, bax, bcl-2), angiogenesis (COX-2) and chemoresistance (topoisomerase IIa, p53). One hundred seventy-seven patients with the diagnosis of germ cell tumor and paraffin embedded tissue available are included in the study. The mean age of the population was 28 years (range 16-75 years). According to the IGCCCG classification, 129 patients were good risk, 28 were intermediate risk and 20 were poor risk. From the studied markers, p53 (HR 4.01, 95% CI 1.25-12.84, p=0.019) and MIB-1 (HR 3.16, 95% CI 1.06-9.45, p=0.039) were associated with overall survival. The best cut-off values were 10% for p53 and 30% for ΜΙΒ-1, with specificity of 75-85% and sensitivity of 50-60%. The combination of the two markers was correlated with the pathological stage, the primary site and the IGCCCG classification. Multivariate analysis, including all the above mentioned parameters plus chemotherapy regimen showed that the immunohistochemical combination (HR 6.63, 95% CI 1.40-31.41, p=0.017) and the IGCCCG classification (HR 7.99, 95% CI 1.96-32.52, p=0.004) are independently associated with survival. Conclusively, the combination of p53 and MIB-1 could be used in conjunction with the IGCCCG classification for more accurately defining risk in germ cell cancer patients.

Ο καρκίνος του όρχεως και γενικότερα οι όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, αν και σπάνιοι όγκοι, αποτελούν τη συχνότερη κακοήθεια στους νεαρούς άρρενες 20-35 ετών. Οι κλινικές μελέτες, τα τελευταία χρόνια, προσανατολίζονται στην αναγνώριση των ασθενών που δε θα επιτύχουν πλήρη ύφεση της νόσου, ή που θα υποτροπιάσουν (ασθενείς πτωχής πρόγνωσης), στους οποίους δικαιολογείται χορήγηση εντατικοποιημένων σχημάτων και των ασθενών καλής πρόγνωσης, στους οποίους είναι σημαντική η χορήγηση αποτελεσματικής θεραπείας με τη μικρότερη δυνατή τοξικότητα. Η ανεύρεση μοριακών παραγόντων που καθορίζουν την πρόγνωση στους όγκους από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, θα μπορούσε να επιτρέψει την κατανόηση σε μοριακό επίπεδο των μηχανισμών δράσης των χημειοθεραπευτικών, των μηχανισμών απόπτωσης καθώς και των μηχανισμών ανάπτυξης αντοχής των κυττάρων, και άρα να συμβάλλει στην καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση, πιθανόν και στην εξατομίκευση της θεραπείας του καρκίνου του όρχεως. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι η διερεύνηση της προγνωστικής αξίας ανοσοϊστοχημικών δεικτών που έχουν συσχετισθεί με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (MIB-1, p53, cKIT), τον κυτταρικό θάνατο (p53, bcl-2, bax), την αγγειογένεση (COX-2) καθώς και με μηχανισμούς αντοχής στη χημειοθεραπεία (p53, topoisomerase IIa), στον καρκίνο του όρχεως. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 177 ασθενείς στους οποίους υπήρξε διαθέσιμο ιστολογικό παρασκεύασμα (κύβοι παραφίνης) για νέες τομές και χρώσεις. Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 28 έτη, ενώ ο νεότερος ασθενής είχε ηλικία 16 έτη και ο γηραιότερος 75 έτη. Σύμφωνα με την IGCCCG ταξινόμηση, 129 ασθενείς ήταν καλής πρόγνωσης, 28 ασθενείς ήταν ενδιάμεσης πρόγνωσης και 20 ασθενείς ήταν πτωχής πρόγνωσης. Από τους δείκτες που μελετήθηκαν, φάνηκε ότι το p53 (σχετικός κίνδυνος 4.01, 95% CI 1.25-12.84, p=0.019) και το MIB-1 (σχετικός κίνδυνος 3.16, 95% CI 1.06-9.45, p=0.039) συσχετίσθηκαν με την επιβίωση των ασθενών. Οι τιμές με την καλύτερη προγνωστική αξία είναι p53<10% και ΜΙΒ-1<30% με ειδικότητα75-85% και ευαισθησία 50-60%. Ο συνδυασμός των δύο δεικτών φάνηκε να συσχετίζεται με το στάδιο, την πρωτοπαθή εστία και τη διαστρωμάτωση κινδύνου κατά IGCCCG. Η πολυπαραγοντική ανάλυση που συμπεριέλαβε τις προαναφερθείσες παραμέτρους (συνδυασμός p53-MIB1, πρωτοπαθής εστία, διαστρωμάτωση κινδύνου, στάδιο) καθώς και το χημειοθεραπευτικό σχήμα, έδειξε ότι η ανοσοϊστοχημική έκφραση των δύο δεικτών (σχετικός κίνδυνος 6.63, 95% CI 1.40-31.41, p=0.017) και η ταξινόμηση πρόγνωσης κατά IGCCCG (σχετικός κίνδυνος 7.99, 95% CI 1.96-32.52, p=0.004) είχαν ανεξάρτητη προγνωστική αξία για τη συνολική επιβίωση. Συμπερασματικά ο συνδυασμός των δύο δεικτών μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαζί με την κατάταξη IGCCCG, αφού φαίνεται πως παρέχει επιπρόσθετη προγνωστική αξία.