Προγνωστικοί δείκτες καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία

Abstract

This thesis studies individuals with heterozygous familial hypercholesterolemia (the most common metabolic disorder that is inherited in an autosomal dominant trait, is due to a mutation in the LDL receptor), who are followed in the Lipid Clinic of Cardiology Department at Hippocration University Hospital of Athens, starting monitoring from January 1987 to December 2002. During the extended monitoring, a re-evaluation and recording of the terminal points of the study was performed at 15 (2002) and 30 years (2016). We recorded the lipid parameters, blood pressure (BP), BMI, waist/hip ratio, presence of diabetes, smoking, dietary habbits, their medication, physical exercise and all known prognostic factors of cardiovascular events. All individuals performed a stress test, according to the Bruce protocol. The following parameters of the test were recorded: duration in sec, exercise capacity in METs, the predicted heart rate (HR,%), systolic BP at rest, at 3, 6 and 9 minutes and its maximum value, diastolic BP and HR at the same times and finally the recovery HR at maximum stress test. Individuals with familial hypercholesterolemia as in our study are of high cardiovascular risk. The primary end point of our study was the first cardiovascular event (fatal or non MI, unstable angina or sudden death). We found that smoking, hypertension, increased LDL/HDL ratio and fibrinogen levels were the most important predictors of cardiovascular events during 15 years of monitoring. Especially the LDL/HDL ratio >8 was associated with 66% greater risk while with coexistance of hypertriglyceridemia >200mg/dl the risk is tripled. After 15 years of observation we found that the maximum exercise capacity, HR recovery in the first minute and the levels of pulse pressure (difference between systolic-diastolic BP) are important predictors for coronary heart disease in patients with heterozygous hypercholesterolemia. There was a gradual increase in the cumulative risk of cardiovascular events as it grows by 15%, 24% and 32% after 10, 20 and 30 years of observation, respectively. There was a significant risk association with male gender (3.2 times higher risk), older people, menopause and the increased ratio of waist/hip circumference. Also the only lipid parameter that was higher in people who developed cardiovascular disease was lp (α). After 30 consecutive years of monitoring of patients with heterozygous hypercholesterolemia we conclude that the maximum exercise capacity (METs), the HR and its changes in comparison with the rest as well as the maximum values ​​of systolic and diastolic BP, all are strong predictors for Cardiovascular Disease.

H παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως αντικείμενο μελέτης τα άτομα με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (η συχνότερη μεταβολική διαταραχή που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, οφείλεται δε σε μετάλλαξη του υποδοχέα της LDL), οι οποίοι παρακολουθούνται στο Λιπιδαιμικό Ιατρείο της Α΄Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής κλινικής του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών, με έναρξη παρακολούθησης από τον Ιανουάριο του 1987 έως τον Δεκέμβριο του 2002. Κατά τη διάρκεια της πολυετούς παρακολούθησης έγινε επανεκτίμηση και καταγραφή των καταληκτικών σημείων της μελέτης στα 15 (2002) και στα 30 έτη (2016). Καταγράψαμε τις τιμές των λιπιδίων, την αρτηριακή πίεση (ΑΠ), το ΒΜΙ, το λόγο περιφέρειας/μέσης, την παρουσία σακχαρώδη διαβήτη, το κάπνισμα, τη διατροφή, την φαρμακευτική αγωγή τους, τη φυσική άσκηση και όλους τους γνωστούς προγνωστικούς δείκτες για εμφάνιση καρδιαγγειακού επεισοδίου. Υπεβλήθησαν όλοι τους κατά την είσοδό τους στη μελέτη σε Δοκιμασία Κοπώσεως (ΔΚ) σύμφωνα με το πρωτόκολλο Bruce. Οι παράμετροι που καταγράφησαν κατά την ΔΚ ήταν: η διάρκεια της ΔΚ σε sec, η ικανότητα άσκησης σε METs, η προβλεπόμενη καρδιακή συχνότητα (ΚΣ, %), η συστολική ΑΠ στην ηρεμία, στα 3, 6 και 9 λεπτά καθώς και στο μέγιστο της ΔΚ, η διαστολική ΑΠ στους ίδιους χρόνους καθώς η ΚΣ στους ίδιους χρόνους και τέλος η τιμή ανάνηψης της ΚΣ στη μέγιστη ΔΚ. Τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία όπως αυτά της μελέτης μας είναι υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Το τελικό σημείο της μελέτης μας ήταν το 1ο καρδιαγγειακό επεισόδιο (θανατηφόρο ή μη ΟΕΜ, ασταθής στηθάγχη ή αιφνίδιος θάνατος). Στη μελέτη μας βρήκαμε ότι το κάπνισμα, η υπέρταση, η αυξημένη αναλογία LDL/HDL και τα επίπεδα ινωδογόνου ήταν οι σημαντικότεροι προγνωστικοί δείκτες καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά την διάρκεια 15 ετών παρακολούθησης. Ειδικά η αναλογία LDL/HDL >8 σχετίζεται με 66% μεγαλύτερο κίνδυνο ενώ αν συνυπάρχει και υπερτριγλυκεριδαιμία >200mg/dl τότε ο κίνδυνος τριπλασιάζεται. Μετά από 15 έτη παρακολούθησης διαπιστώθηκε ότι η μέγιστη ικανότητα άσκησης, η τιμή ανάνηψης της ΚΣ στο 1ο λεπτό και τα επίπεδα της πίεσης παλμού (διαφορά συστολικής-διαστολικής ΑΠ) είναι σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς με ετερόζυγη υπερχοληστερολαιμία. Παρατηρήθηκε μια σταδιακή αύξηση του αθροιστικού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου με τα έτη παρακολούθησης, καθώς αυτός αυξήθηκε κατά 15%, 24% και 32% μετά από 10, 20 και 30 έτη παρακολούθησης αντίστοιχα. Διαπιστώθηκε μια σημαντική συσχέτιση του κινδύνου με το ανδρικό φύλο (3,2 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος), τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, την εμμηνόπαυση και τον αυξημένο λόγο περιφέρειας μέσης/γοφών. Επίσης από το λιπιδαιμικό προφίλ μόνο η Lp(α) ήταν υψηλότερη στα άτομα που εμφάνισαν καρδιαγγειακό νόσημα. Μετά από 30 συνεχή έτη παρακολούθησης των ασθενών με ετερόζυγη υπερχοληστερολαιμία συμπεραίνουμε ότι η μέγιστη ικανότητα άσκησης (METs), η ΚΣ και οι μεταβολές της σε σύγκριση με την κατάσταση ηρεμίας καθώς και οι μέγιστες τιμές της συστολικής και διαστολικής ΑΠ αποτελούν Ισχυρούς Προγνωστικούς Δείκτες εμφάνισης Καρδιαγγειακής Νόσου.