Búsqueda y caracterización de genes regulados por hormona tiroidea en el cerebro de la rata
Author
Alvarez Dolado, ManuelAdvisor
Muñoz Terol, AlbertoEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)Date
1997-12-12Subjects
Hormonas tiroideas-Tesis doctorales; Hipotiroidismo-Tesis doctorales; Neurología del desarrollo-Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 12-12-1997Abstract
La hormona tiroidea (T3) desempeña un papel esencial en el correcto desarrollo del sistema nervioso central de mamíferos. La disminución de los niveles normales de dichas hormonas en el hombre durante períodos críticos del desarrollo causa graves anomalías neurológicas y retraso mental. Con el fin de comprender mejor los efectos de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo cerebral hemos buscado genes regulados por T3 en este órgano. Para ello hemos seleccionado una serie de genes ya conocidos los cuales están implicados en procesos que se ven alterados en el hipotiroidismo, como son los genes que codifican para las neurotrofinas y sus receptores, y la proteína de matriz extracelular tenascina-C (Tn-C).
Hemos encontrado que el patrón de expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF),
así como de sus receptores trk.4 y p75 está alterado en el hipotiroidismo. La hormona tiroidea ejerce un efecto específico sobre el control de la expresión de NGF en el hipocampo, ya que el tratamiento de animales hipotiroideos con una única inyección de T3 revierte los niveles de expresión de NGF al de los animales control. Por el contrario, no observamos ningún cambio en la expresión de los otros miembros de la familia de las neurotrofinas ni de sus receptores, excepto quizá un ligero aumento de la expresión de NT-3 en el hipocampo. EL efecto que la hormona tiroidea ejerce sobre el NGF y sus receptores puede contribuir a explicar la variación en el número de neurona y la disminución del número de sinapsis en el hipotiroidismo.
Hemos demostrado que la hormona tiroidea inhibe la expresión de la Tn-C. In vivo, la
ausencia de hormona tiroidea produce un aumento tanto de los niveles de mRNA como de la cantidad de proteína de Tn-C en áreas específicas del cerebro de la rata, tales como la glía de Bergmann, las capas externas de la corteza y el hipocampo durante el período postnatal temprano. In vitro, el tratamiento con T3 de las líneas celulares de glía C6 y B3.1 que expresan los receptores de T3 provoca una disminución en la expresión de Tn-C. Mediante la regulación de la Tn-C durante el desarrollo del cerebro, la hormona tiroidea puede estar contribuyendo a asegurar la correcta migración y formación de contactos neuronales, así como a la adecuada citoarquitectura cerebral.
Por último, hemos aplicado la técnica denominada PCR diferencial con objeto de aislar
nuevos genes regulados por T3 en el cerebro. Así, hemos podido identificar un nuevo gen, al que denominamos S2, cuyos niveles de expresión son controlados por T3. Mientras que el hipotiroidismo causa un incremento de la expresión de S? en el estriado y corteza piriforme, se produce un efecto contrario en el tubérculo olfativo y el pailidum ventral. Un estudio en mayor profundidad permitirá deducir el papel que puede tener la proteína S2 en el desarrollo del cerebro.
Creemos que las aportaciones de esta Tesis permitirán una mejor comprensión del papel
que ejerce la T3 en el desarrollo del cerebro, así como de las bases moleculares de las
alteraciones que causa el hipotiroidismo. Thyroid hormone (T3) is an important regulator of mammaiian brain maturation. Lack of
adequate levels of T3 during the fetal and neonatal periods leads to mental deficiency in humans and multiple severe abnormalities. In order to understand better these alterations and the effects of T3 in the brain we have searched for new T3-regulated genes in this organ. For this propose, we have chosen several genes known to be involved in processes that are affected by hypothyroidism, such as the neurotroph'ins genes and their receptors, and the extracelular matrix protein tenascin-C (Tn-C).
We have found an alteration of the expression pattem of nerve growth factor (NGF) and
their receptors trkA and p75 in hypothyroid animals. Thyroid hormone specifically controls
NGF expression in the hippocampus, since treatment of hypothyroid animals with a single T3 injection causes a normaiization of the up-regulated expression seen in these animals. In contrast, we did not observe any significative change in the expression levels of other members of the neurotrophin family or in their receptors, except perhaps for NT-3 in the hippocainpus.
The effect of the T3 on NGF expression and their receptors may contribute to explain the
differences in the number of neurons and disminution of synapses described in the hypothyroid animals.
We have found that T3 inhibits Tn-C expression. In vivo, lack of T3 produces an increase
of the mRNA and protein levels of Tn-C in specific areas of the rat brain, as the Bergmann glia. externai corticai layers, and hippocampus during the early postnatal period. Ir1 i~itr-o, T3 treatment of C6 and B3.1 glial cell lines that express thyroid receptors causes a decrease in Tn- C expression. By regulating Tn-C expression, thyroid hormone may contribute to ensure the correct cell rnigration and formation of neural contacts, as well as to the adequate cerebral cytoarchitecture.
Finally, we have used the differential display PCR method to isolate new T3-regulated
genes in the brain. Thus, we have been able to identify a new gene, named S2, whose
expression levels are under thyroid control. Hypothyroidism causes an increase in S2
expression in the striaium and piriform cortex, while in ventral pallidum and olfactory tubercle causes a reduction. A more detailed study of this gene will allow to predict the role of the S2 protein in the brain development.
We think that the results of this Thesis will allow a better understanding of the role plnyed
by T3 in brain development, as well as of the moleculq bases of the alterations ca~ised by tlie
hypothyroidism.
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