Función de Sfrp1 (Secreted Frizzled Related Protein 1) durante el desarrollo de la corteza cerebral y estudio de su posible implicación en la Enfermedad de Alzheimer
Author
Crespo Galán, InmaculadaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2016-01-26Subjects
Proteínas - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 26-01-2016Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-07-2017
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Las proteínas Secreted Frizzled Related Proteins (Sfrps) son una familia de moléculas solubles
relacionadas estructuralmente con la parte extracelular de los receptores Frizzled. Además de su papel
como antagonistas de los ligandos Wnt, estas proteínas tienen otras funciones. Trabajos previos del
laboratorio han demostrado que, en retina periférica, las Sfrps son requeridas para la activación de la vía
de señalización Wnt/β-catenina al favorecer la difusión de los ligandos Wnt. En la retina neural central
en cambio, las Sfrps modulan la actividad metaloproteinasa ADAM10, una α-secretasa responsable del
procesamiento de múltiple substratos, incluidos los receptores Notch y la proteína precursora de
amiloide (APP). A través de la regulación de Notch, las Sfrps por lo tanto contribuyen a una correcta
neurogénesis en la retina.
En esta tesis hemos analizado si esta doble función de las Sfrps ocurre únicamente en la retina
o se produce también en otras regiones del Sistema Nervioso Central del ratón. Por ello, nos hemos
centrado en el telencéfalo donde Sfrp1 se expresa abundantemente durante la etapa embrionaria.
Nuestros datos indican que la inactivación genética de Sfrp1 implica un descenso en la señalización de la
vía Wnt/β-catenina en el palio medial embrionario con una consecuente reducción del primordio
hipocampal y una expansión de la futura neocorteza, defectos que se mantienen en estadios
postnatales. Por otro lado, en el palio dorsal, los embriones Sfrp1-/- presentan de forma transitoria una
mayor activación de la vía de señalización de Notch y una leve disminución de la expresión de Axina2,
una diana de la vía β-catenina. Estos cambios moleculares se asocian a un incremento en la proliferación
de los progenitores, con el resultado que el neocórtex postnatal de los ratones Sfrp1-/- es más grueso.
Sfrp1 se expresa en la corteza cerebral también en la etapa adulta, y su expresión aumenta en
situaciones patológicas como la Enfermedad de Alzheimer (EA). En esta tesis nos hemos preguntado si
Sfrp1, regulando ADAM10, influye en el procesamiento de APP y por lo tanto en la formación de placas
amiloideas. Puesto que ADAM10 corta APP dentro de la secuencia Aβ, generando un fragmento sAPPα y
previniendo la formación de péptidos Aβ, una mayor actividad de ADAM10 debería aumentar los niveles
de sAPPα y disminuir los de Aβ. Nuestro análisis demuestra que en ratones silvestres la inactivación
genética de Sfrp1 incrementa los niveles de sAPPα. Además, en un modelo murino de EA junto a la
deficiencia de Sfrp1, se observa un descenso en el número de placas amiloideas y de los daños
cognitivos que normalmente caracterizan estos ratones.
En su conjunto, los datos obtenidos en este trabajo revelan que Sfrp1 desempeña un papel
importante en la corteza cerebral durante el desarrollo embrionario y en la homeostasis del cerebro
adulto. Además, abre una importante puerta en la comprensión de las bases moleculares de
enfermedades del desarrollo como el autismo así como en el diagnóstico y posible tratamiento de la EA.
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