Complexos de ruténio com pirazóis e esteróides como novos agentes para combater a leishmaniose

Abstract

A presente dissertação centra-se na procura de novas moléculas para o tratamento da leishmaniose. A incidência da doença tem vindo a aumentar e as poucas terapêuticas presentemente disponíveis apresentam muitas desvantagens, sendo as duas mais importantes a elevada frequência de efeitos adversos graves e o aparecimento da resistência parasitária. As novas moléculas a desenvolver visam dois possíveis mecanismos/alvos moleculares terapêuticos, intracelular e membranar, e classificam-se em duas classes de complexos de ruténio, uma com (hidroxifenil)estirilpirazóis e outra com esteróides. As vantagens do uso de ruténio no desenvolvimento de novos fármacos incluem, entre outras, a sua biocompatibilidade e a sua capacidade de mimetizar o ferro, que é importante na virulência dos agentes etiológicos, os parasitas do género Leishmania. A nova classe de rutenoesteróides constitui um tipo de moléculas inovador, pelo que foi necessário conceber e explorar a sua via de síntese, num processo que ainda carece de mais otimização. O trabalho experimental é complementado com estudos de Química Computacional, envolvendo o Molecular Docking, no conjunto de complexos de (hidroxifenil)estirilpirazóis, assim como de seus ligandos. Este permitiu demonstrar a inibição da atividade ATPase da enzima Heat Shock Protein 83 (HSP83) de L. donovani e de L. infantum, por formação de ligações de hidrogénio e pela elevada afinidade de ligação entre os compostos e os resíduos de aminoácidos da cavidade de ligação ao ATP. Uma vez que a HSP83 é uma proteína determinante na resposta ao stress térmico, que ocorre durante a transformação morfológica do parasita, a sua inibição prevê uma atividade leishmanicida dos complexos.

The present dissertation is focused on the search for new active molecules against leishmaniasis. The incidence of this disease shows a growing trend and the few existing therapies are limited, mainly due to high frequency of incidence of severe adverse effects and to parasitic resistance. The new molecules under development aim at two possible molecular therapeutic mechanisms/targets, intracellular and membrane, and are classified into two classes of ruthenium complexes, one bearing (hydroxyphenyl)styrylpirazole derivatives and another of ruthenosteroids. These two classes are designed to work by two different therapeutic molecular mechanisms. The advantages of using ruthenium in the development of new drugs include, among others, its biocompatibility and its ability to mimic iron, which is important in the virulence of the etiological agents, the parasites of the genus Leishmania. Ruthenosteroids are a completely unexplored new class of compounds and, for this reason, their synthesis warranted the exploration of different methods and strategies, in a process that will benefit further from future optimisation. The experimental results are further complemented by Computational Chemistry methods, resorting to Molecular Docking studies, to evaluate the class of ruthenium (hydroxyphenyl)styrylpyrazole complexes, as well as their corresponding organic ligands. This evidenced the inhibition of ATPase activity of the Heat Shock Protein 83 (HSP83), an enzyme common to L. donovani and L. infantum, by formation of hydrogen bonds with high binding affinity between the compounds and the amino acid residues of the ATP binding cavity. As HSP83 is a key element of parasite thermal stress response, its inhibition predicts antileishmanial activity for these complexes.