Paper de la via de la PGE2 en la hipervascularització associada a l’aneurisma aòrtic abdominal

Abstract

L’Aneurisma Aòrtic Abdominal (AAA) és una malaltia vascular que afecta amb rellevància la població dels països industrialitzats. És una malaltia que té pocs símptomes i en cas de ruptura de l’artèria aorta té una taxa de mortalitat molt alta per dessagnació interna. Les principals característiques d’aquesta alteració vascular són la dilatació de les parets del vas aòrtic com a conseqüència de la degradació de les diferents capes del mur vascular i una hipervascularització de l’artèria. Aquests dos processos estan estretament relacionats amb el procés inflamatori que es desenvolupa a la paret de l’artèria. Hem investigat la via de la PGE2 en l’AAA i la seva relació amb la hipervascularització associada a aquesta malaltia. Hem analitzat mostres de pacients d’AAA sotmesos a intervenció quirúrgica i les hem comparat amb les mostres de donants multiorgànics. Els pacients havien estat estratificats en funció del diàmetre màxim de l’aorta: low diameter (LD) (>55mm), moderate diameter (MD) (55-69,9mm), i high diameter (HD) (≥70mm). L’AAA es caracteritza per una abundant microvasculatura en la capa mitjana i adventícia amb una infiltració perivascular de cèl·lules CD45 positives. Els nivells d’mRNA de la ciclooxigenasa (COX)-2 i de la isoforma microsomal de la prostaglandin E sintasa (mPGES-1) estan incrementats en les mostres d’AAA (4,4 i 1,4 vegades respectivament). Els dos enzims estan localitzats en les cèl·lules endotelials (EC), en les cèl·lules vasculars llises (VSMC) i en els leucòcits. Aquests enzims, així com els marcadors d’EC, tenen una expressió màxima en el grup LD de pacients d’AAA, mentre que l’expressió dels marcadors de leucòcits mostren un màxim en el grup MD de pacients d’AAA. Aquests resultats indiquen que la hipervascularització i la up-regulation de la COX-2/mPGES-1 precedeixen al màxim d’infiltració leucocitària. Els nivells de metabòlits de PGE2 circulants i secretats pel teixit d’aneurisma in vitro són més alts en les mostres d’AAA que no pas en les mostres control (plasma-controls, 19.9±2.2 pg/ml; plasma-AAA, 38,8±5,5 pg/ml; teixit aòrtic-control 16,5±6,4 pg/mg; teixit aòrtic-AAA, 72,9±6,4 pg/mg). Els receptors de la PGE2 EP2 i EP4 estan sobreexpressats en les mostres d’AAA, sent el receptor EP4 l’únic receptor substancialment expressat en les cèl·lules endotelials i colocalitzat amb l’mPGES-1 en la microvasculatura. A més, el receptor EP4 media l’angiogènesi in vitro activada per la PGE2. Amb aquest estudi aportem de novo dades de l’expressió de l’mPGES-1 en mostres d’AAA humanes. Tots els nostres resultats suggereixen que l’eix COX-2/mPGES-1/EP4 en la microvasculatura pot tenir una especial rellevància en la hipervascularització associada a l’AAA.

The Abdominal Aortic Aneurysm (AAA) is a vascular disease that affects with relevance to the population of industrialized countries. It is usually an asymptomatic disease and in case of rupture of the aorta it has a very high mortality rate by internal hemorrhage. The main features of this disorder are vascular dilation of the aortic vessel walls as a result of the degradation of the different layers of the vascular wall and arterial hypervascularization. These two processes are closely related to the inflammatory process that develops in the wall of the artery. We investigated the PGE2 pathway in the AAA and its relationship with hypervascularization associated with this disease. We analyzed samples of AAA patients undergoing surgery in comparison with samples from multi-organ donors. Patients were stratified according to the maximum diameter of the aorta: low diameter (LD) (> 55mm) moderate diameter (MD) (55-69,9mm) and high diameter (HD) (≥70mm). The AAA is characterized by abundant microvasculature in the middle layer and adventitia with perivascular infiltration of CD45 positive cells. mRNA levels of cyclooxygenase (COX)-2 and the microsomal isoform of prostaglandin E synthase (mPGES-1) are increased in samples of AAA (4.4 and 1.4 times respectively). The two enzymes are located in endothelial cells (EC), vascular smooth muscle cells (VSMC) and leukocytes. These enzymes and markers of EC have maximum expression in the LD group of AAA patients, whereas the expression of leukocyte markers show a maximum in the MD group of AAA patients. These results indicate that hypervascularization and up-regulation of COX-2 / mPGES-1 precedes the maximum leukocyte infiltration. The levels of circulating metabolites PGE2 secreted by in vitro aneurysm tissue are higher in samples AAA than in control samples (plasma-controls, 19.9 ± 2.2 pg / ml, plasma-AAA, 38 8 ± 5.5 pg / ml; aortic tissue-control 16.5 ± 6.4 pg / mg; aortic tissue-AAA, 72.9 ± 6.4 pg / mg). PGE2 receptors EP2 and EP4 were overexpressed in samples AAA, EP4 being the only receptor expressed substantially in EC and colocalizes with mPGES-1 in the microvasculature. In addition, the EP4 receptor mediates in vitro angiogenesis activated by PGE2. This study provides de novo data of the mPGES-1 expression in samples of human AAA and, taken together, our results suggest that the axis COX-2/mPGES-1/EP4 in the microvasculature could have a key role in AAA-associated hypervascularization.