Studien zur enantioselektiven Synthese des marinen Makrolactons (–)-Dictyostatin

Abstract

Heute handelt es sich bei mehr als der Hälfte aller zugelassenen Arzneimittel um Naturstoffe, Naturstoffderivate oder Naturstoffanaloga. Die Suche nach neuen Leitstrukturen beschränkt sich nicht mehr nur auf terrestrische Pflanzen und Mikroorganismen, sondern vermehrt auf marine Organismen. Dabei sind vor allem fest am Meeresboden verwachsene Schwämme und Korallen sehr interessant, da sie sich nur durch Anpassung ihres Metabolitprofiles, das heißt die Biosynthese geeigneter Toxine, vor Feinden schützen können. So wurde auch das marine 22-gliedrige Makrolacton (–)-Dictyostatin erstmals 1988 bei der systematischen Suche nach neuen Leitstrukturen von G. R. Pettit aus Spongia sp. isoliert. Durch zellbiologische Studien von A. E. Wright wurde der Taxol-ähnliche Wirkmechanismus, welcher durch Stabilisierung der Mikrotubuli zum Zellzyklusarrest zwischen der G2/M-Phase führt, aufgeklärt und im Jahr 2003 veröffentlicht. Im darauf folgenden Jahr gelang der Beweis des von I. Paterson publizierten vollständigen Strukturvorschlages durch zwei voneinander unabhängige Totalsynthesen. Neben der Etablierung der drei Stereokaskaden (C6-C9, C12-C16, C19-C22) stellen bei der Synthese von (–)-Dictyostatin vor allem die C2:C3-(Z)- und die C10:C11-(Z)-Doppelbindung eine Herausforderung dar, da sie relativ leicht zur Isomerisierung neigen. Um einen relativ kostengünstigen Zugang zu größeren Substanzmengen zu erreichen, wurde im Gegensatz zu den bisher veröffentlichten Synthesen von (–)-Dictyostatin auf die Verwendung des teuren Roche-Esters verzichtet. Stattdessen wurden die chiralen Vorläufer für die ersten Stufen durch enzymatische ADS und kinetische Resolution aus prochiralen bzw. racemischen Edukten dargestellt. Bei der Synthese von meso-1,3-Dimethylglutarsäureanhydrid, dem prochiralen Vorläufer des oberen Fragmentes, konnte die Gesamtausbeute durch basenkatalysierte Äquilibierung des Isomerengemisches, im Vergleich zu den bisher publizierten Ausbeuten, mehr als verdoppelt werden. Auf die Reduktion zum entsprechenden meso-1,5-Diol folgte die enzymatische Desymmetrisierung unter Verwendung von PFL und Vinylacetat als irreversiblem Acyldonor. Die Komplettierung der C12-C16-Stereokaskade gelang durch anti-selektive Abiko-Aldol-Addition. Die Einführung der C19-C22-Stereotetrade erfolgte in nur zwei Schritten durch Dipropionat-Evans-Aldol-Addition und anschließende Kiyooka-Reduktion des resultierenden beta-Hydroxyketons. Die terminale Dien-Einheit wurde nach einem Protokoll von I. Paterson mittels Nozaki-Hiyama-Kishi-Addition, sowie nachfolgender Peterson-Eliminierung etabliert, womit das Kohlenstoffgrundgerüst des C11-C26-Fragmentes vollständig ist. Nach der enantioselektiven Noyori-Transferhydrierung des entsprechenden Propargylketons wurde die C6,C7-anti-Stereochemie im C1-C10-Fragment mittels Marshall-Tamaru-Addition eingeführt. Die Etablierung C1-C5-(2Z,4E)-Dienoat-Einheit erfolgte, nach Entschützung des terminalen Alkins und dessen Hydroborierung mit Catecholboran, durch Suzuki-Kupplung mit Ethyl-(Z)-iodacrylat. Die Synthese des C1-C10-Fragmentes wurde durch die Einführung der bis-(2,2,2-Trifluorethyl)-beta-ketophosphonat-Einheit, welche für Fragmentkupplung unter Still-Gennari-Bedingungen benötigt wurde, abgeschlossen. Die Fragmentkupplung erfolgte mittels (Z)-selektiver Still-Gennari-Olefinierung, wodurch mit reproduzierbar guten Ausbeuten das entsprechende alpha,beta-ungesättigte Keton erhalten wurde. Im weiteren Verlauf der Synthese erwies sich die alpha,beta-Enon-Einheit als sehr instabil, was in der Isomerisierung oder Zersetzung der jeweiligen Verbindungen resultierte. Die analogen Allylalkohole, welche aus den entsprechenden Substraten durch Nozaki-Hiyama-Kishi- bzw. Vinylzinkat-Kupplung dargestellt wurden, erwiesen sich ebenfalls als recht labil. Um die Probleme mit der instabilen C10:C11-(Z)-Doppelbindung bei den weiteren Stufen zu umgehen sollte die Makrolactonisierung möglichst rasch nach Fragmentkupplung erfolgen. Anschließend sollte die Fertigstellung der Totalsynthese von (–)-Dictyostatin, analog zu den bisher veröffentlichen Strategien, in wenigen Stufen möglich sein.

Today more then half of all licensed drugs are about to be natural products, natural product derivatives or analogues. The search for new lead structures is not limited to terrestrial plants and micro organisms, but increased on marine organisms. Thereby most notably tight to the see ground bound sponges and corrals are very interesting, because the only way to defend their self from enemies is the adaptation of the metabolite profile, which means biosynthesis of appropriate toxins. So the 22-membered macrolactone (–)-dictyostatin was isolated first in 1988 from Spongia sp. by G. R. Pettit during a systematic search for new lead structures. Through cell biological studies by A. E. Wright, the taxol-like mode of action, which leads to cell cycle arrest between the G2/M phase by stabilizing microtubules, was elucidated and published in 2003. The ensuing year the proof of the complemented structure, proposal published by I. Paterson, was carried out by two independent total synthesis. Besides the establishing of the three stereo cascades (C6-C9, C12-C16, C19-C22) mainly the C2:C3-(Z)- and the C10:C11-(Z)-double bond pose to be challenging in the synthesis of (–)-dictyostatin, because they tend to isomerize easily. To achieve a relatively cheap access to larger amounts of substance and in contrast to the previous synthesis of (–)-dictyostatin, the usage of the costly Roche ester as a starting material was disclaimed. Instead chiral precursors for the first steps are generated through enzymatic ADS or kinetic resolution out of prochiral respectively racemic starting materials. For the synthesis of meso-dimethyl glutaric anhydride, the prochiral precursor of the upper fragment, the overall yield could have been doubled by base catalyzed equilibration of the isomeric mixture. After reduction to the accordant meso-1,5-diol enzymatic desymmetrization using PFL and vinyl acetate as irreversible acyl donor was carried out. The completion of the C12-C16-stereochemistry succeeded through anti-selective Abiko aldol addition. The introduction of the C19-C22-stereotetrade was carried out in just two steps by dipropionate Evans aldol addition and subsequent Kiyooka reduction of the resulting beta-hydroxy ketone. The terminal diene unit was established, using a protocol by I. Paterson, through Nozaki-Hiyama-Kishi addition followed by Peterson elimination, whereby the carbon backbone of the C11-C26 fragment was completed. After enantioselective Noyori transfer hydrogenation of the accordant propargyl ketone the C6,C7-stereochemistry in the lower fragment was established by Marshall-Tamaru addition. The establishment of the C1-C5-(2Z,4E)-dienoate unit was carried out, after deprotection of the terminal alkyne and subsequent hydroboration with cathecholborane, by Suzuki cross-coupling with ethyl-(Z)-iodoacrylate. The synthesis of the C1-C10-fragment was completed by introducing the bis-(2,2,2-trifluoroethyl)-beta-ketophosphonate unit, which was necessary for the fragment coupling under Still-Gennari conditions. The fragment coupling was carried out by (Z)-selective Still-Gennari olefination, whereby the accordant alpha,beta-unsaturated ketone was received in reproducible good yields. In the further progression of the synthesis this alpha,beta-enone unit turned out to be very instable, what led to isomerization or decomposition of the respective compounds. The analogous allylic alcohols, which had been produced by Nozaki-Hiyama-Kishi- respectively vinyl zincate coupling of accordant substances, turned out to be relatively labile as well. To avoid the problems with the instable C10:C11-double bond during the next steps, the macrolactonization should be carried out rapidly after the fragment coupling. Afterwards the completion of the total synthesis of (–)-dictyostatin, according to the so far published strategies, should be possible in a few steps.