| Resumo: | Spinal voltage-gated calcium channels (VGCC) are pivotal regulators of painful and inflammatory alterations, representing attractive therapeutic targets. We examined the effects of epidural administration of the selective P/Q- and N-type VGCC blockers Tx3-3 and Phα1β, respectively, isolated from the spider P. nigriventer, on symptomatic, inflammatory and functional changes allied to cyclophosphamide (CPA)-induced hemorrhagic cystitis (HC) in mice. The effects of P. nigriventer-derived toxins were compared to those displayed by MVIIC and MVIIA, extracted from the cone snail C. magus. HC was induced by a single intraperitoneal injection of CPA (300 mg/kg). The spinal blockage of P/Q-type VGCC by Tx3-3 and MVIIC, or N-type VGCC by Phα1β attenuated nociceptive and inflammatory events associated with HC, including bladder oxidative stress and cytokine production. Moreover, CPA produced an evident increase of bladder TRPV1 and TRPA1 mRNA expression, which was virtually reversed by all the tested toxins. Noteworthy, Phα1β strongly prevented bladder neutrophil migration, besides HC-related functional alterations. Finally, the spinal co-administration of the selective NK1 receptor antagonist CP-96345 heightened Phα1β antinociceptive effects. Our results shed new lights on the role of spinal P/Q and N-type VGCC in bladder dysfunctions, pointing out Phα1β as a promising alternative for treating complications associated to CPA-induced HC.
Os canais de cálcio voltagem-dependentes (CCVDs), ao nível medular, são um dos principais reguladores das alterações inflamatórias e dolorosas, representando um interessante alvo terapêutico. Com isso, avaliamos os efeitos da administração intratecal dos bloqueadores seletivos dos CCVD do subtipo P/Q e N, Tx3-3 e Phα1β, respectivamente, isolados do veneno da aranha P. nigriventer, nas mudanças sintomáticas, inflamatórias e funcionais, relacionadas com a cistite hemorrágica (CH), induzido pelo quimioterápico ciclofosfamida (CPA) em camundongos. Os efeitos dos peptídeos provenientes da aranha P. nigriventer foram comparados com os exibidos pelas toxinas MVIIC e MVIIA, obtidas do caramujo C. magus. A CH foi induzida por uma única administração intraperitoneal de CPA (300 mg/kg). O bloqueio medular dos CCVD do subtipo P/Q através da Tx3-3 e MVIIC ou, o bloqueio dos CCVD do subtipo N pela toxina Phα1β atenuou as respostas nociceptivas e inflamatórias associadas à CH, incluindo estresse oxidativo e produção de citocinas na bexiga. Além disso, a CPA produziu um aumento evidente na expressão do RNAm de TRPV1 e TRPA1 na bexiga, o qual foi virtualmente revertido por todas as toxinas. Notavelmente, a isoforma Phα1β reduziu a migração de neutrófilos para a bexiga, além de reverter as disfunções da bexiga relacionadas à CH. Finalmente, a co-administração medular do antagonista seletivo dos receptores NK1, CP-96345, com o peptídeo Phα1β, intensificou o efeito antinociceptivo do mesmo. Nossos resultados trazem novas evidências da função dos CCVD do subtipo P/Q e N ao nível medular na disfunção da bexiga, apontando a Phα1β como uma possível alternativa de tratamento para complicações associadas à CH, induzida por CPA. |
