L'uso del Sirolimus nel trapianto di fegato: esperienza iniziale in un singolo centro.

Introduzione - Il Sirolimus (SR), immunosoppressore inibitore del complesso mTOR ,a differenza degli inibitori calcineurinici, ha mostrato possedere in modelli sperimentali un’azione antineoplastica, supportata anche da osservazioni cliniche in pazienti (pz.) trapiantati di rene. Pazienti - Dal Febbraio ‘05 abbiamo introdotto presso il Nostro Centro l’uso del SR nei seguenti due gruppi di pz. trapiantati di fegato: gruppo a, con malattia primitiva costituita da epatocarcinoma (HCC) associato a cirrosi epatica HBV+, HCV+, od etanolica; gruppo b, costituito da pazienti HCC negativi , affetti da neoplasie de novo post-trapianto (Tx). 18 pz. appartenevano al gruppo a: in esso 11 (sottogruppo a1) avevano ricevuto SR “ab initio”; in particolare in 10 pz, trapiantati presso il Nostro Centro, il SR è stato introdotto 66+/- 29 giorni (gg) post Tx ;nel restante pz., trapiantato in un Centro estero , il SR veniva iniziato 10 gg post-Tx. In altri 7 pz. (sottogruppo a2), il SR è stato introdotto tardivamente dopo 31 +/- 24 mesi post Tx.; all’introduzione del SR, 5 pz. erano liberi da recidiva da HCC , mentre 2 erano affetti da carcinoma mammario e tiroideo , rispettivamente comparsi 35 e 19 mesi post-Tx. Nei 3 pz presenti nel gruppo b (1 con sarcoma di Kaposi cutaneo e viscerale , 1 con carcinoma vescicale ed 1 con carcinoma tiroideo) il SR è stato introdotto 80+/- 40 mesi post-Tx. In 19/21 pz il Sr veniva iniziato senza “loading dose”(LD) a 2mg/die mentre nei restanti 2 una LD rispettivamente di 6 e 5 mg è stata usata nel 1° giorno ,seguita poi da 2mg/die con mantenimento dei livelli ematici predose tra 6 e 10 ng/ml. Prograf® o Neoral®, presenti come terapia primaria, venivano gradualmente ridotti fino a completa sospensione dopo alcuni mesi; gli steroidi venivano interrotti generalmente dopo 3 mesi. Risultati e discussione: I) I follow-up medi in mesi sono stati: 13.6+/-6.5 per il sottogruppo a1, 17.5 +/-11.0 e 20.5 +/-5.0 rispettivamente (dall’introduzione del Sr) per il sottogruppo a2 e gruppo b; II) 4 su 21 pz. (19%) hanno dovuto interrompere il trattamento con SR a causa di seri effetti collaterali (trombocitopenie <50x103/mmc, leucopenia associata a severa cefalea, artralgie alle ginocchia con edema degli arti inferiori); III) 12 pz sono attualmente in monoterapia con SR; IV) Non sono stati osservati episodi di rigetto acuto; V) Nei pz. in trattamento i principali effetti collaterali sono stati costituiti da ipertrigliceridemia (33.3%), ipercolesterolemia (66%), anemia (35.1%), lieve leuco (5.8%) o trombocitopenia (11.7%);VI) Una recidiva di HCC a 14 mesi post-Tx si è avuta nel sottogruppo a1, dove si è osservata in un secondo pz. la comparsa de novo di un adenocarcinoma pancreatico con metastasi epatiche. Entrambi i pz. presentavano sul fegato primitivo un HCC eccedente i criteri di Milano; VII) 1 pz. nel sottogruppo a1 è deceduto dopo 99 dal Tx per una polmonite fatale a patogenesi non infettiva, verosimilmente secondaria ad una tossicità polmonare da SR. Tale pz. era tra i 5 con inizio precoce del SR (40 -60 gg post-Tx). In conclusione il SR si è dimostrato un efficace immunosoppressore nei trapianti di fegati, utilizzabile in monoterapia ed il cui uso presenta un’ accettabile profilo di sicurezza, purchè si proceda ad un attenta selezione escludendo i riceventi con fattori di rischio per gravi effetti collaterali farmaco-correlati, tra cui la tossicità polmonare. Da affidarsi a studi randomizzati la dimostrazione di una sua possibile efficacia sulla prevenzione della comparsa di recidive di HCC o di neoplasie de novo.