The impact of immune gene polymorphisms in human Mycobacterium ulcerans infection

Abstract

Differential susceptibility to infection is dependent on the interaction between environmental and host genetic factors. Indeed, functional genetic diversity in the immune response has long been considered as having a dominant role in this inter-individual variation in susceptibility to infectious diseases, namely to mycobacterioses. Regarding Buruli Ulcer (BU), a necrotizing disease of the skin and subcutaneous tissue caused by Mycobacterium ulcerans infection, there is evidence supporting the role of host genetic variation in disease susceptibility. BU is a complex infectious disease, with several forms of phenotypic presentation. In endemic regions, where BU affects a high number of individuals, it is possible to indentify people that never developed disease, although it is believed that they have been in contact with M. ulcerans similarly to the affected individuals. Moreover, epidemiological data indicates that family history of BU is a risk factor for developing disease. Nevertheless, most of the studies on risk factors for BU have focused on the habits of individuals living in endemic environments, neglecting the influence of host genetics. In fact, only one study has evaluated the association of human genetic variability with susceptibility to BU development. Similarly to other mycobacterioses, the investigation of immune-related genetic polymorphisms may help to predict susceptibility to M. ulcerans infection. Therefore, we used a population-based candidate-gene approach, selecting mainly single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously associated with other mycobacterioses, namely tuberculosis and leprosy. We genotyped 42 SNPs in 208 BU patients and 300 unrelated age/gender/water contact matched controls from Benin, of which 34 were in Hardy-Weinberg equilibrium. We observed that one SNP in the TNFA gene and another in PACRG gene were associated to an increased risk of BU development. Moreover, we evaluated the role of the 34 SNPs in the disease progression/severity within the affected population. One SNP in the IL12RB1 gene and two in the BCL2L11 gene, were shown to be associated with non-ulcerative types of lesion. In addition, we found that one SNP in the VDR gene was related with less severe forms of disease, while three other SNPs in the TLR4, NOD2 and IL10 genes were associated with the most severe types of lesion. Finally, two SNPs in the NOD2 gene were related with the presence of multiple lesions. Collectively, the results obtained with this study provided insights into mechanisms of pathogenesis and immune protection in BU and will ultimately help to develop more appropriate preventive strategies for individuals with an increased risk of developing BU.

A interação entre fatores ambientais e fatores associados ao hospedeiro determina a diversidade de suscetibilidade à infeção. De facto, a variabilidade genética na resposta imunológica tem sido considerada importante para esta diversidade interindividual de suscetibilidade a doenças infeciosas, nomeadamente micobacterioses. Em relação à Úlcera de Buruli (UB), uma doença necrotizante da pele e do tecido subcutâneo causada por Mycobacterium ulcerans, existem evidências do papel da genética do hospedeiro na suscetibilidade à doença. UB é uma doença infeciosa complexa, com diversas apresentações clínicas. Em regiões endémicas, onde os níveis da UB são elevados, é possível encontrar indivíduos que nunca desenvolveram a doença, apesar de contactarem com M. ulcerans da mesma forma que os indivíduos afetados. Além disso, dados epidemiológicos indicam que historia familiar de UB é um fator de risco para o desenvolvimento da doença. No entanto, a maioria dos estudos tem-se focado apenas nos hábitos das populações das regiões endémicas, negligenciando a influência da genética do hospedeiro como fator de risco. De facto, apenas um estudo avaliou a associação da variabilidade genética humana com a suscetibilidade a UB. Assim, a investigação de polimorfismos em genes do sistema imunológico poderá ajudar a prever a suscetibilidade à infeção por M. ulcerans. Para tal, utilizámos uma abordagem de genes candidatos com base populacional, selecionando SNPs (single nucleotide polymorphisms) anteriormente associados com outras micobacterioses, como tuberculose e lepra. Numa população Beninense composta por 208 casos de UB e 300 controlos, genotipámos 42 SNPs, dos quais apenas 34 estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Observámos que um SNP no gene TNFA e outro no gene PACRG estavam associados com suscetibilidade a UB. Avaliámos também o papel destes 34 SNPs no progresso da UB no decurso da infeção, constatando que um SNP no gene IL12RB1 e dois no gene BCL2L11 associavam com lesões não ulcerativas. E, enquanto um SNP no gene VDR se relacionava com lesões menos severas, outros três SNPs nos genes TLR4, NOD2 e IL10 associavam-se com o desenvolvimento de lesões mais severas. Por fim, observámos que a presença de lesões múltiplas estava relacionada com dois SNPs no gene NOD2. Em conjunto, os resultados obtidos neste estudo fornecem informação sobre os mecanismos de patogenicidade e proteção imunológica em UB, e poderão ainda ajudar a criar estratégias de prevenção mais apropriadas para os grupos com maior risco de desenvolver UB.