Mitochondrial DNA content in association with the exposome and its potential as a mediator between exposure and outcome

Abstract

Although universal and unavoidable, ageing does not occur in a uniform way. Ageing is a complex phenotype responsive to both environmental and genetic factors and includes both chronic and acute processes. Among the plethora of biological phenomena affected by ageing, the malfunction and decrease of biogenesis of mitochondria seem to exert some of the most potent effects on the organism. The aims of this thesis focus on mitochondrial DNA content and telomere length as possible intermediates between environmental exposure to ambient air pollution and cardiovascular ageing in the context of the exposome (Chapter 1): In Chapter 2 and 3, we investigated the association between particulate matter and cardiovascular function in the general population by means of a metaanalysis and also in two cohorts consisting of schoolchildren. We studied mitochondrial DNA content as a biomarker of biological aging by providing a connection with molecular ageing networks and telomere length (Chapter 4) and with environmental exposures including particulate matter (Chapter 5) and polycyclic aromatic hydrocarbons (Chapter 6). Finally, we investigated the role of mitochondrial DNA content as a susceptibility marker for particulate matter-induced effects on cardiovascular function in schoolchildren (Chapter 7). In this doctoral dissertation we showed an overall adverse effect of long term PM air pollution on mitochondrial function in the context of the exposome and we identified mitochondrial function as a susceptibility marker for short-term exposures to PM. Further, we emphasize the importance of children as a susceptible subgroup for the adverse effects of PM, as PM-induced health effects are not limited to persons with underlying disease or elderly but affect the individual from conception onwards. Further research is necessary to determine the clinical consequences of shortterm changes in cardiovascular parameters such as blood pressure and HRV in response to acute elevation in PM concentrations and to determine possible genetic, dietary and lifestyle factors to restore mitochondrial function.

Hoewel veroudering een algemeen en onvermijdelijk proces is, gebeurt het niet via een vast patroon. De heterogeniteit van het verouderingsproces wijst op de complexiteit en diversiteit ervan en duidt op het gebrek aan adequate biomerkers om de graad ervan te kwantificeren. Tot nog toe is weinig geweten over hoe omgevings- en milieufactoren het moleculaire verouderingsproces beïnvloeden of versnellen. Mitochondriën en telomeren blijken beiden een cruciale rol te hebben in meerdere verouderingsgerelateerde aandoeningen. Dit proefschrift omvat verschillende epidemiologische studies waarin de rol van mitochondriale DNA inhoud werd onderzocht als biomerker van omgevingsgerelateerde blootstelling (fijn stof) en cardiovasculaire functie in de context van het ‘exposoom’: In hoofdstuk 2 en 3 onderzochten we de associatie tussen fijn stof en cardiovasculaire functie in de algemene populatie door middel van een metaanalyse, nadien door het opzetten van twee cohorten bestaande uit schoolkinderen. We bestudeerden mitochondriale DNA inhoud als biomerker van biologische veroudering door de link te leggen met moleculaire verouderingspathways en telomeerlengte (hoofdstuk 4) en met blootstelling aan fijn stof (hoofdstuk 5) en polycyclische aromatische koolwaterstoffen (hoofdstuk 6). Tenslotte onderzochten we in hoofdstuk 7 de rol van mitochondriale DNA inhoud als onderliggende factor in de gevoeligheid van fijn stof-geïnduceerde effecten op cardiovasculaire functie in schoolkinderen. Dit proefschrift toont een algemene daling van mitochondriale functie na chronische blootstelling aan fijn stof. Verder werd ook aangetoond dat mitochondriale DNA inhoud als een gevoeligheidsmerker kan gebruikt worden na een acute blootstelling aan fijn stof. Tenslotte werd het belang van onderzoek in kinderen aangegeven, vermits zij naast ouderen en personen met onderliggende aandoeningen een gevoelige leeftijdspopulatie vormen voor de effecten van fijn stof. Verder onderzoek is noodzakelijk om de klinische gevolgen van acute blootstelling aan fijn stof in kinderen te bepalen en om na te gaan welke genetische, voedings- en levensstijlpatronen de mitochondriale functie terug kunnen herstellen.