Effekte immunmodulatorischer Medikamente auf die myelominduzierte Suppression von NK Zellen

Abstract

Eine Beeinträchtigung des Immunsystems durch Dysfunktion mehrerer Zellpopulationen, unter anderem der natürlichen Killerzellen trägt wesentlich zur Entstehung des Multiplen Myeloms bei. Zur Eliminierung von maligne transformierten Zellen werden die natürlichen Killerzellen über eine Reihe von verschiedenen Rezeptoren aktiviert. Im Gegenzug dazu haben Tumorzellen Mechanismen entwickelt, um der Immunantwort zu entkommen und diese zu hemmen. Die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzten Medikamente Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib greifen einerseits in die Tumorescapemechanismen ein und verändern andererseits die Funktionen der Immunzellen. <br /> Die vorliegende Arbeit untersuchte zum einen die Veränderung der natürlichen Killerzellen sowie deren Rezeptoren (NKG2A, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46) und Funktionalität unter dem Einfluss der Myelomzellen. Zum anderen wurden die Effekte von Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib auf die natürlichen Killerzellen ohne und mit der gleichzeitigen Wirkung der Myelomzellen erforscht. Dabei sollten die Fragen geklärt werden, ob sich die myelombedingten, immunsuppressiven Effekte bestätigen lassen, ob es Effekte der Medikamente auf die natürlichen Killerzellen gibt und ob die Medikamente die myelombedingten Effekte beeinflussen. Hierzu wurde die Anzahl der natürlichen Killerzellen bestimmt und deren reife und unreife Subpopulation, natürliche Killerzellrezeptoren sowie die Interferon-gamma Produktion am Durchflusszytometer gemessen. Diese Parameter wurden in Abhängigkeit von Anwesenheit / Abwesenheit von Myelomzellen und / oder Medikamenten bestimmt. <br /> Durch die Myelomzellen konnte ein signifikanter Rückgang der natürlichen Killerzellen sowie eine verminderte NKG2D-Expression einerseits und gleichzeitig eine deutliche Zunahme der Interferon-gamma Antwort andererseits gemessen werden. Eine Aufhebung der myelombedingten Effekte auf die natürlichen Killerzellen konnte unter den getesteten Medikamenten nicht festgestellt werden. Vielmehr zeigten die natürlichen Killerzellen unter Thalidomid und Lenalidomid in der Cokultur mit Myelomzellen trotz wieder leicht gestiegener Zellzahl eine eingeschränkte Funktionalität durch verminderte Interferon-gamma Produktion im Vergleich zu unbehandelten natürlichen Killerzellen in Cokultur. Bortezomib übte über eine Verminderung der NKG2D- und NKp30-Expression eine suppressive Wirkung auf die natürlichen Killerzellen aus. <br /> Zusammenfassend zeigten die vorliegenden Ergebnissen eine negative Beeinflussung der natürlichen Killerzellen durch Myelomzellen, die durch Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib nicht aufgehoben wurde.