Place actuelle de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) sans addictions oncogéniques

Résumé Le cancer du poumon est mondialement la cause la plus fréquente de mortalité due au cancer. En Belgique, il est responsable d’environ 23 % des décès annuels par cancer et est le 3e pays où le cancer du poumon a été le plus mortel. Pendant longtemps, le traitement du cancer du poumon a été la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Cependant, la survie sur 5 ans reste très faible. L’immunothérapie, notamment les inhibiteurs de points de contrôle (ICI), fait son entrée ces dernières années et révolutionne l’arsenal thérapeutique du cancer pulmonaire (en particulier le cancer bronchique non à petites cellules CBNPC). Les ICI dont les anti-PDL-1/PD-1 agissent contre le cancer en modulant l'interaction entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales. Ils deviennent rapidement une approche thérapeutique anticancéreuse très prometteuse qui produit des réponses antitumorales importantes avec des effets secondaires limités. Depuis 2015, la FDA a autorisé la mise sur la marché de plus de quatre ICI afin de cibler les PD-1, PDL-1 et CTLA-4. Cependant, même si les ICI ont montré des preuves d’efficacité, ils restent encore limités à des types de cancer bronchique spécifiques. Cette limitation peut s’expliquer par un phénomène de résistance, d'expression insuffisante et hétérogène de PD-1 dans le microenvironnement tumoral. Ce mémoire passe en revue les anciennes thérapies et leurs limitations dans le CBNPC. Ensuite, le rôle de la voie PD-1/PD-L1 dans l’échappement des cellules cancéreuses à l’immunité antitumorale et comment les ICI combattent cela. Enfin, les progrès actuels des essais cliniques, la combinaison des anciennes thérapies avec l'immunothérapie, la sécurité et l'avenir des ICI pour le CBNPC. Abstract Lung cancer is the most common cause of cancer death worldwide. In Belgium, it is responsible for approximately 23% of annual cancer deaths and is the 3rd country where lung cancer has been the deadliest. For a long time, the treatment of lung cancer has been surgery, radiotherapy, chemotherapy and targeted therapies, however the 5-year survival rate remains very low. Immunotherapies, most especially immune checkpoint inhibitors (ICI), have made their debut in recent years and are revolutionizing the therapeutic landscape for lung cancer (especially NSCLC). ICIs, including anti-PDL-1/PD-1, act against cancer by modulating the interaction between immune cells and tumor cells. They are rapidly becoming a very promising anti-cancer therapeutic approach that produces significant anti-tumor responses with limited side effects. Since 2015, the FDA has approved more than four ICIs to target PD-1, PDL-1 and CTLA-4. However, even though the ICIs have shown evidence of efficacy, they are still limited to specific types of bronchial cancer. This limitation may be explained by a phenomenon of resistance, insufficient and heterogeneous expression of PD-1 in the tumor microenvironment. This thesis reviews past therapies and their limitations in NSCLC. Also, the role of the PD-1/PD-L1 pathway in the escape of cancer cells to anti-tumor immunity and how ICI counteract to this. Finally, current advances in clinical trials, the combination of older therapies with immunotherapy, the safety and future of ICIs for NSCLC.