Blavier, Charlotte
[UCL]
Horman, Sandrine
[UCL]
L’activation plaquettaire fait intervenir différents acteurs dont des médiateurs lipidiques dérivés des acides gras. Agir sur le métabolisme des lipides représente dès lors une stratégie intéressante pour moduler la réactivité des plaquettes. Les travaux du laboratoire ont révélé qu’une modulation de la lipogenèse de novo, plus particulièrement de l’acétyl-CoA carboxylase, peut influencer les fonctions plaquettaires. L'acide bempédoïque (AB) est un inhibiteur de l'ATP citrate lyase (ACL) et est commercialisé comme hypocholestérolémiant en complément ou en substitution d’une thérapie par les statines dont la myotoxicité pousse certains patients à abandonner leur traitement. L'ACL catalyse le clivage du citrate d'origine mitochondriale en acétyl-CoA cytosolique et oxaloacétate, l'acétyl-CoA servant de substrat commun à la synthèse du cholestérol et des acides gras, ainsi qu’à l’acétylation des protéines. L’hypothèse de notre projet de recherche est que l’AB, en inhibant l’activité de l’ACL dans les plaquettes, pourrait entraîner une réduction du niveau d’acétyl-CoA et, par conséquent, affecter la réactivité plaquettaire en diminuant la synthèse du cholestérol, la lipogenèse de novo et/ou l’acétylation de la tubuline. Trois modèles ont été utilisés pour tester cette hypothèse : (i) des plaquettes fraîchement isolées du sang de volontaires sains, traitées pendant 2 heures avec l’AB, (ii) des concentrés plaquettaires fournis par la Croix-Rouge, traités jusqu’à 5 jours par l’AB et (iii) des plaquettes fraîchement isolées du sang de souris C57BL6N gavées avec l’AB pendant 15 jours. L’effet de la molécule a été évalué sur l’activation et l’agrégation plaquettaires, l’acétylation de la tubuline et la synthèse du cholestérol. Les résultats montrent que l’AB potentialise l’agrégation des plaquettes humaines isolées et traitées par la thrombine ou le collagène. La réactivité plaquettaire a également tendance à augmenter dans les plaquettes murines isolées après le gavage des animaux. Dans les deux modèles, cette augmentation est associée à une diminution des niveaux d’acétylation de la tubuline, tandis que la synthèse du cholestérol n'est pas affectée. De manière surprenante, le traitement prolongé avec l'AB montre des effets divergents sur les concentrés plaquettaires, diminuant l'agrégation induite par la thrombine tout en activant la signalisation inhibitrice de la PKA. L’ensemble de ces résultats ouvrent la voie à de futures investigations afin d’élucider les mécanismes sous-jacents et établir les implications potentielles de l'AB en tant que modulateur de la fonction plaquettaire chez les patients traités.
Bibliographic reference |
Blavier, Charlotte. Etude des effets d'une modulation des niveaux d'acétyl-CoA par l'acide bempédoïque sur les fonctions plaquettaires. Faculté de pharmacie et sciences biomédicales, Université catholique de Louvain, 2024. Prom. : Horman, Sandrine. |
Permanent URL |
http://hdl.handle.net/2078.1/thesis:44219 |