Estudios de los Caminos Evolutivos de la Carbapenemasa NDM
Fecha
2022
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Resumen
Los compuestos β-lactámicos son los antibióticos más utilizados para el
tratamiento de infecciones bacterianas en la clínica. En las últimas décadas la
aparición de cepas bacterianas multirresistentes ha aumentado, limitando su uso. El
principal mecanismo de resistencia es la expresión de β-lactamasas, enzimas que
hidrolizan estos antibióticos. La metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi (NDM) es una de
las más diseminadas por el mundo y de amplio espectro, siendo capaz de hidrolizar
antibióticos de último recurso como los carbapenemes. Para lograr esto requiere de
dos iones Zn(II) en su sitio activo. En ausencia de estos metales, la proteína no es
activa y es proteolizada en el periplasma.
La mayoría de las sustituciones en las 41 variantes naturales proveen ventajas
adaptativas frente a la limitación de la disponibilidad de Zn(II) durante una infección.
Entre las sustituciones más frecuentes, M154L aumenta la afinidad de la proteína por
el Zn(II), y A233V estabiliza a la apo-enzima frente a la acción de proteasas.
Resultados preliminares sugieren que la sustitución E152K estabiliza la apo-enzima,
de manera similar a A233V, pero es menos frecuente y no se ha encontrado en
combinaciones con otras sustituciones.
En esta tesina evaluamos posibles caminos evolutivos de NDM a fin de
entender los mecanismos de adaptación más relevante en su evolución. A tales fines,
se estudiaron los efectos de la sustitución E152K sobre las variantesnaturales con las
sustituciones A233V y M154L y se exploraron las características moleculares de las
variantes NDM-EA, NDM-EM y NDM-EMA en condiciones de limitación de Zn(II) como
sucede durante la respuesta innata del hospedador. Todas presentaron ventajas
evolutivas al compararlas con NDM-1, mostrando mejor capacidad de proteger a las
bacterias en condiciones de limitación de Zn(II). Esta optimización se da por un
aumento de la estabilidad in vivo de la forma apo. Sin embargo, la sustitución E152K
mostró tener un efecto negativo sobre la afinidad por el Zn(II) en combinación con las
sustituciones M154L y A233V. Esto confirma que las sustituciones presentes en las
variantes naturales de NDM tienden a estabilizar la proteína frente a la limitación de
Zn(II), aumentando la afinidad por el metal o disminuyendo la susceptibilidad frente a
proteasas. La menor frecuencia de aparición de la sustitución E152K con respecto a
A233V podría deberse a que la primera disminuye la afinidad por el metal.
Descripción
Palabras clave
Carbapenemasa, Betalactamasa, Evolución, Proteína