Cell cycle checkpoints in Caenorhabditis elegans: the 14-3-3 gene par-5 is required for germline development and DNA damage response / Checkpoints del ciclo celular en Caenorhabditis elegans: el gen 14-3-3, par-5, es necesario para el desarrollo y respuesta al daño genómico de la línea germinal

Abstract

[eng] 14-3-3 proteins have been extensively studied from yeast to mammals, and are associated with multiple roles ranging from fundamental processes such as cell cycle, apoptosis and stress response to diseases such as neurodegeneration and cancer. Indeed, 14-3-3 proteins have been suggested as possible therapeutic targets in cancer treatment. There are seven 14-3-3 genes in mammals, whereas there are only two in Caenorhabditis elegans, ftt-2 and par-5. The ftt-2 gene is expressed only in somatic lineages, whereas par-5 expression is detected in both soma and germline. Although it is known that par-5 inactivation results in sterility, the role of this gene in germline development is poorly characterized. In the present study, we use a par-5 mutation and RNA interference to characterize par-5 functions in the germline. The lack of par-5 in germ cells causes cell cycle deregulation, the accumulation of endogenous DNA damage and genomic instability. Moreover, par-5 is required for checkpoint-induced cell cycle arrest in response to DNA-damaging agents. We propose a model whereby PAR-5 regulates CDK-1 phosphorylation to prevent premature mitotic entry. Even though mammalian 14-3-3 homologs have diverged into seven genes, we verified that the basic functions of 14-3-3 in cell cycle control have been conserved in C. elegans. Therefore, this study opens a new path to investigate molecular mechanisms of 14-3-3 proteins and establishes C. elegans as a suitable system to screen for genes (RNAi libraries or mutagenesis), and drugs which can modify 14-3-3 functions.

[spa] Las proteínas 14-3-3 han sido ampliamente estudiadas desde levadura hasta mamíferos y han sido asociadas con múltiples roles en procesos como ciclo celular, apoptosis y la respuesta al estrés. Así mismo estas proteínas se han visto involucradas en enfermedades neurodegenerativas y cáncer. De hecho, las proteínas 14-3-3 han sido propuestas como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer. En mamíferos existen 7 genes que codifican para proteínas 14-3-3, mientras en Caenorhabditis elegans solo hay dos, ftt-2 and par-5. El gen ftt-2 sólo es expresado en células somáticas, mientras par-5 se expresa tanto en células somáticas como en la línea germinal. Aunque se sabe que la inactivación de par-5 puede producir esterilidad, el rol de este gen en el desarrollo de la línea germinal no ha sido caracterizado. En este estudio, se usó una mutación de par-5 y RNA interferente para caracterizar la función de par-5 en la línea germinal. La falta de par-5 en la línea germinal causa una desregulación del ciclo celular, acumulación de daño genómico e inestabilidad genómica. Además, par-5 es requerido para el arresto celular inducido por el checkpoint en respuesta a los agentes que dañan el genoma. A partir de los resultados obtenidos, se propone un modelo según el cual PAR-5 regula la fosforilación de CDK-1 para prevenir la entrada prematura en mitosis. Aunque los homólogos de 14-3-3 en humanos han divergido en 7 genes, este estudio permitió verificar que las funciones básicas de las proteínas 14-3-3 en el control ciclo celular están conservadas en C. elegans. Por lo tanto, este estudio abre un nuevo camino para estudiar las funciones moleculares de las proteínas 14-3-3 y establece C. elegans como un modelo adecuado para la búsqueda de genes y/o drogas que modifiquen la función de las proteínas 14-3-3.