Neutral 상전이 촉매 반응을 이용한 Nitroolefins의 입체 선택적인 aza-Michael Reactions

Abstract

Chiral 1,2-diamine (vicinal diamine) functionality is a remarkable template which displays a broad spectrum of biological activity. The 1,2-diamine conformation may be found in many important compounds including antiarrhythmic, antihypertensive, antipsychotic, analgesics, antianxiety, local anesthetics In our research, we conducted neutral phase-transfer catalytic aza-Michael reaction with tert-butyl (naphthalene-2-ylmethoxy)carbamate and trans-β-nitrostyrene for Synthesis of 2-nitro-1-phenylethan-1-amine which is Chiral 1,2-diamine precursor. We could find specific phase-transfer catalyst (C-(9) urea-substituted cinchona derivatives) that shows a high yield (93%) and high optical yield (91% ee) under neutral conditions in water-rich biphasic solvent at 0℃ (saturated cesium chloride (aq): mesitylene=3:1). This established phase-transfer catalyst was used to carry out neutral phase-transfer catalytic aza-Michael reactions with 14 nitroolefins. A Plausible mechanism for the novel Neutral Phase-Transfer Catalysis based on some interesting observations was presented in this study. When the tert-butyl(naphthalene-2-ylmethyl)carbamate and trans-β-nitrostyrene were used. we suggest that the following three interactions are involved (Ion-pair interaction, π-π interaction, Hydrogen-bonding interaction).

Chiral 1,2-diamine(vicinal diamine) 화합물은 인체 내에서 항불안, 항고혈압, 진통 효과 등 다양한 활성을 갖는 의약품의 출발물질로 사용된다. 즉 Chiral 1,2 diamine은 항우울제(Mirtazapine), 항히스타민제(Epinastine), 항생제(Cefaclor) 등 다양한 합성 의약품의 골격으로도 포함되어 있어chiral building blocks로 제약 산업에서 유용하게 사용되고 있다. 본 연구에서는 chiral 1,2-diamine의 전구체로서 2-nitro-1-phenylethan-1-amine을 입체 선택적으로 합성하기 위해 tert-butyl (naphthalene-2-ylmethoxy) carbamate와 trans-β-nitrostyrene을 기질로 neutral PTC-aza-Michael reaction을 진행하였다. 반응 조건의 최적화 결과saturated cesium chloride 용액과 mesitylene으로 구성된 물-유기 이중 층 용매 조건 (w/o=3:1)에서 2,4-bis(trifluoromethyl)benzyl기가 치환된 C(9) urea-substituted cinchona derivatives상전이 촉매를 사용하여 0 ℃에서 가장 효율적으로 해당 michael adduct를 얻었다. 이상에서 확립된 최적화된 조건에서 다양한14종의nitroolefins 기질에 적용한 결과 최고 93%의 화학수율과 최고 93%의 광학수율로 aza-Michael 반응을 수행할 수 있었다. 반응 메커니즘 연구를 통하여halide 음이온을 다량 포함한 고농도의 cesium chloride 수용액을 사용함으로써 neutral 상전이 촉매 반응이 원활하게 진행되어 수율이 크게 개선된 것으로 알 수 있으며, (R)-form의 입체 선택적인 반응물이 생성되었다는 결과로부터 neutral 상전이 촉매 반응 메커니즘과 함께 기질과 촉매 간의 상호작용 (Ion-pair interaction, π-π interaction, Hydrogen-bonding interaction)에 기반한 반응 전이 상태를 제안해보았다.