Study on role of fatty acids as an inducer for HIF-1α dependent metastasis and cell growth in cancer

Abstract

Although obesity is a newly considered risk factor for cancer, the mechanisms by which adipocyte-derived metabolites accelerate cancer malignancy have yet to be elucidated. To identify the mechanism of fatty acids (FA) in promoting the proliferation and metastasis of cancer, I focused on the Hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) in various types of cancer. In hepatocellular carcinoma (HCC) cells, the treatment of FA enhances HIF-1α activity, and this triggers cell growth via fatty acid binding protein 5 (FABP5). Mechanistically, FABP5 upregulates HIF-1α activity by enhancing HIF-1α de novo synthesis while disrupting FIH/HIF-1α interaction at the same time. It is found that the FA/FABP5/HIF-1α axis shifts lipid metabolism towards lipid storage, thereby enhancing cell growth. Next, to verify further where FA comes from, I established an oxygen permeable polydimethylsiloxane (PDMS)-based three-dimensional (3D) culture system to allow direct attachment between human adipocyte derived stem cells (ADSCs) and cancer cells. Co-culture of cancer cells with ADSCs resulted in a dispersion phenomenon, and the dispersed spheroid was well matched with the enhanced metastatic potential of cancer cells. Lipid profiling suggested that lipids are the driving force for cancer metastasis via HIF-1α upregulation. The lipid/HIF-1α axis promoted tumor metastasis in a colon cancer xenograft mouse model. This study provides new mechanistic insights into the effects of ADSC-released fatty acids on cancer cells as cancer-promoting metabolites, and presents an in vitro model of a biomimetic tumor microenvironment (TME).

암에 있어 비만이 새로운 위험인자로 대두되고 있지만, 지방세포로부터 어떠한 지질 대사체가 분비되어 암의 악성화를 초래하는가에 대한 상세한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 본 논문에서는 암의 성장 및 전이 기전에서의 지방산 역할을 규명하기 위해, 저산소 적응 유도인자 (HIF-1α)을 타겟으로하는 연구를 진행하였다. 간암세포주에 지방산 처리 시, HIF-1α가 활성화되고 세포 성장이 촉진되었는데, 이 과정에 있어 지방산 결합 단백질인 FABP5가 매개하는 것을 확인하였다. 매커니즘적으로, FABP5는 HIF-1α의 신생합성을 촉진시키는 동시에 FIH/HIF-1α 결합을 방해하여 궁극적으로 HIF-1α의 전사활성을 증가시킴을 규명하였다. 지방산/FABP5/HIF-1α로 이어지는 신호경로는 간암세포의 지질대사를 지질축적 방향으로 변화시켜 간암세포의 성장을 유도하는 것으로 확인되었다. 다음으로, 지방산이 어디로부터 유래되는지 규명하고자, 본 연구에서는 산소 투과도가 높은 polydimethylsiloxane (PDMS)를 기반으로하는 3차원 공배양 시스템을 도입하여, 지방 유래 줄기세포와 암세포를 직접 공배양시켜 종양 미세환경을 구축했다. 지방 유래 줄기세포와 공배양 된 암세포는 3차원 배양 시 종양의 가장자리에서 분산되는 현상을 보였는데, 이 분산 현상은 증가된 암세포 이동능과 일치함을 밝혔다. 지질 분석법을 통해 암세포와 공배양 된 지방유래 줄기세포에서 지방산 분비가 증가됨을 확인하였고, 이 지방산들은 암세포 내의 HIF-1α 발현 증가를 유도하여 종합적으로 암 전이를 촉진시킨다는 것을 규명하였다. 암세포에서의 지방산/HIF-1α 신호경로는 결장 종양 이식 마우스 모델의 암 전이를 증가시킨 것 또한 확인하였다. 결론적으로 본 연구는, 종양 미세환경 내의 지방세포 유래 지방산이 암세포를 악성화 시키는 기전을 제시하고 생체 유사 종양 미세환경의 실험적 모델로서의 활용 가능성을 시사한다.