Ενεργοποίηση του ογκογονιδίου ha-ras1 του ανθρώπου από ογκογονίδια ιών και κυττάρων

Abstract

THE H-RAS1 ONCOGENE IS A MEMBER OF THE RAS ONCOGENE FAMILY. RAS GENES ARE ACTIVATED IN APPROXIMATELY 50% OF HUMAN TUMOURS. THEREFORE, THE UNDERSTANDING OF THEMECHANISMS OF THEIR ACTIVATION IS CONSIDERED TO BE VERY IMPORTANT FOR THE PROGNOSIS, DIAGNOSIS AND THERAPY OF CANCER. THIS THESIS DESCRIBES STUDIES ON THE REGULATION OF THE HUMAN H-RAS1 GENE PROMOTER. THE RESULTS CAN BE SUMMARIZED AS FOLLOWS: THE MUTANT T24 H-RAS1 PROMOTER REGION (FROM A HUMAN BLADDER CARCINOMA) BEHAVES AS A STRONGER PROMOTER THAN THE PROMOTER OF THE NORMAL H-RAS1 GENE. IN CELL LINES WHICH EXPRESS THE MIDDLE T ANTIGEN GENE OF POLYOMA VIRUS BOTH THE NORMAL AND MUTANT T24 H-RAS1 PROMOTERS ARE TRANS-ACTIVATED. IT IS SUGGESTED THAT ATISSUE-SPECIFIC ELEMENT EXISTS IN THE PROMOTER REGION OF THE H-RAS1 GENE AND THAT THE POLYOMA MIDDLE T ANTIGEN TRIGGERS THE EXPRESSION OF PROTEINS THAT TRANS-ACTIVATE THESE PROMOTERS. THE PROMOTER OF THE H-RAS1 GENE RESPOND TO THE PHORBOL ESTER TPA AND CONTAINS MULTIPLE CONSENSUS SEQUENCES WHICH ARE KNOWN TO BE INDUCED BY TPA OR TO BIND TO THE TRANSCRIPTION FACTOR AP-1. IT IS SUGGESTED THAT PROTEINS OF THE AP-1/NUN FAMILY MAY PLAY A ROLE IN THE CONTROL OF THE HUMAN H-RAS1 GENE TRANSCRIPTION . THE ONCOPROTEIN RAS P21 AUTOREGULATED AND ACTS AS A POTENTIAL MEDIATOR OF INSULIN ON THE H-RAS1 GENE PROMOTER. IT IS SUGGESTED THAT THE MUTATED PROTEIN P21 OF THE H-RAS1 GENE MEDIATES THE ACTION OF INSULIN.

ΤΟ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΟ H-RAS1 ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ ΜΕΛΟΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΤΩΝ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΩΝ RAS. ΤΑ ΓΟΝΙΔΙΑ RAS ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΕ ΠΕΡΙΠΟΥ 50% ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ. ΓΙ' ΑΥΤΟ Η ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥΣ ΘΕΩΡΕΙΤΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ, ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ. Η ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΥΤΗ ΑΦΟΡΑ ΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H-RAS1 ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ. ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΣΥΝΟΨΙΣΘΟΥΝ ΩΣ ΑΚΟΛΟΥΘΩΣ: Η ΠΕΡΙΟΧΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΟΥ Τ24 (ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ) ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ ΣΥΜΠΕΡΙΦΕΡΕΤΑΙ ΣΑΝ ΠΙΟ ΙΣΧΥΡΟΣ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑΣ ΑΠΟ ΟΤΙ ΤΟΥ ΟΜΑΛΟΥ H-RAS1 ΓΟΝΙΔΙΟΥ. ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΕΚΦΡΑΖΟΥΝ ΤΟ ΜΕΣΑΙΟ Τ ΑΝΤΙΓΟΝΟ ΤΟΥ ΠΟΛΥΟΜΑ ΙΟΥ, ΤΗΛΕ-ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΚΑΙ Ο ΟΜΑΛΟΣ ΚΑΙ Ο ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΟΣ Τ24 ΠΡΟΑΓΩΓΕΑΣ. ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΟΤΙ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΝΑ ΙΣΤΟ- ΕΙΔΙΚΟ ΣΤΟΙΧΕΙΟ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΟΧΗ ΤΟΥ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H-RAS1 ΚΑΙ ΟΤΙ ΤΟ ΑΝΤΙΓΟΝΟ ΜΕΣΑΙΟ Τ ΤΟΥ ΠΟΛΥΟΜΑ ΙΟΥ ΘΕΤΕΙ Σ'ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ ΠΟΥ ΤΗΛΕ-ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝ ΤΟΥΣ ΠΡΟΑΓΩΓΕΙΣ. ΒΡΕΘΗΚΕΟΤΙ Ο ΠΡΟΑΓΩΓΕΑΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H-RAS1 ΑΠΟΚΡΙΝΕΤΑΙ ΣΤΟΥΣ ΕΣΤΕΡΕΣ ΤΗΣ ΦΟΡΒΟΛΗΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΕΣ ΠΟΥ ΕΠΑΓΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΦΟΡΒΟΛΙΚΟ ΕΣΤΕΡΑ ΤΡΑ, Η ΠΡΟΣΔΕΝΕΤΑΙ Ο ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗΣ ΑΡ-1. ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΟΤΙ ΟΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΑΡ-1/NUN ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΠΑΙΖΟΥΝ ΡΟΛΟ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H -RAS1. Η ΟΓΚΟΠΡΩΤΕΙΝΗ RAS P21 ΑΥΤΟΡΥΘΜΙΖΕΤΑΙ ΚΑΙ ΔΡΑ ΣΑΝ ΕΝΑΣ ΔΥΝΗΤΙΚΟΣ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΗΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΠΡΟΑΓΩΓΕΑ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H-RAS1. ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΟΤΙ Η ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ Ρ21 ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ H-RAS1 ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ.