Αδαμαντανικές ιμιδαζολίνες και οξαζολίνες φαρμακολογικού ενδιαφέροντος

Abstract

The polymerization of tubulin, the assembly and the function of microtubules are fundamental in the cell-division cycle of all living organisms. This justifies the fact that tubulin targeting agents are used against a variety of diseases, ranging from different types of cancer up to parasite diseases. Trypanosoma brucei is a target of these agents, due to the fact that the parasite prossesses a number of microtubule-based structures and functional characteristics. In this work, adamantane derivatives have been synthesized on the basis of their activity in tubulin polymerization and the evaluated as trypanocidal agents. The above series of compounds involves the following : 1. Adamantane imidazolines: 1.1 2-Alkyl- and 2-aminospiroimidazolines 1 and 2: The imidazolines 1 and 2 are derived on condension of amidines or by treatment with cyanogen bromide. The amidines are obtained via application of the Strecker reaction on adamantanone and reduction of the intermediate aminonitriles. 1.2 2-Alkyl and 2-amino-5-(1-adamantyl)imidazolines 8 and 9: The exocyclic imidazolines 8 and 9 are produced in a similar way as imidazolines 1 and 2. The respective diamines are synthesized by application of the Strecker reaction on 1-adamantanecarboxylaldehyde. 2. Adamantane oxazolines: 2.1 Spirooxazolines 19 : The oxazolines 19 were obtained from the respective N-(2-hydroxy- 2-adamantylmethyl)acylamides by cyclization in the presence of concentrated sulfuric acid. 2.2 5-(1-Adamantyl)-5-methyl-2-oxazolines 24 : The synthesis of exocyclic oxazolines 24 is similar to that of oxazolines 19. The requisite amides are afforded by reduction of the cyanohydrin of 1-adamantyl,methylketone and subsequent N-acylation of the intermediate aminoalcohol. 2.3 Adamantane 2-amino-2-oxazolines 33, 34 and 35: In these compounds, the conjunction of the ring of 2-amino-2- oxazolines with the adamantane nucleus is spirocyclic (33) or exocyclic (34) or the rings of the two molecules are fused (35). The synthetic route to the later compounds involves cyclization of the respective N-(2-hydroxyalcyl)ureas. 2.4 Spirocyclic 4,4-bisubstituted 2-oxazolines 46: The synthesis of oxazolines 46 is realized by hydroxymethylation of 2-nitroadamantane, reduction of the intermediate 2-nitroalcohol and conversion of the produced 2-aminoalcohol into the corresponding amides. Treatment with tosyl chloride leads to oxazolines 46. This work involves also the synthesis of trimethylspirooxazoline 61, which is obtained via treatment of 2-acetylamino-2-adamatylcarboxylic methylester with methylmagnesium iodide and cyclization of the formed unstable hydroxyamide. 3. 1-Amino- and 1-methylamino-2-adamantane alcohols 52: Alcohol 52α is derived by application of Curtius rearrangement of the azide of 2-oxo-1-adamantylcarboxylic acid and reduction of the Adamantane imidazolines and oxazolines of pharmacological interest 186 intermediate 1-amino-2-adamantanone.The N-methyl analog 52b is afforded by reduction of the N-ethoxycarbonyl-derivative of aminoalcohol 52α. Τhe pharmacological evaluation, which is in progress, infers that the spirocyclic oxazolines 19 inhibit tubulin polymerization, while the exocyclic imidazolines 8 and 9 are trypanocidal. It is possible that the trypanocidal activity of the imidazolines 8 and 9 is not related to the tubulin polymerization. The mechanism involved in the imidazoline action could be similar to that of colchicine.

Ο πολυμερισμός της τουμπουλίνης, η οργάνωση και η λειτουργία των μικροσωληνίσκων έχουν πρωταρχικό ρόλο στον κυτταρικό κύκλο όλων των έμβιων όντων. Για αυτό το λόγο φάρμακα που επιδρούν στην τουμπουλίνη και τους μικροσωληνίσκους χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πληθώρας ασθενειών, από τα διάφορα είδη καρκίνου μέχρι παρασιτικές ασθένειες. Το Τrypanosoma brucei είναι ένα παράσιτο που αποτελεί στόχο ανάλογων φαρμακευτικών ενώσεων, λόγω των δομικών και λειτουργικών του χαρακτηριστικών που σχετίζονται ιδιαιτέρως με την τουμπουλίνη και τον πολυμερισμό της. Στην παρούσα εργασία συντέθηκαν παράγωγα του αδαμαντανίου με σκοπό την επίδραση στον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και τη διερεύνηση του συσχετισμού της δράσης αυτής με την αντιτρυπανοσωμιακή δράση. Συγκεκριμένα συντέθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίες ενώσεων : 1. Aδαμαντανικές ιμιδαζολίνες : 1.1 2-Αλκυλο- και 2-αμινοσπειρανικές ιμιδαζολίνες 1 και 2 : Οι ιμιδαζολίνες 1 και 2 παρασκευάζονται από τις αντίστοιχες διαμίνες είτε με συμπύκνωση των ανάλογων αμιδινών, είτε με επίδραση βρωμιούχου κυανογόνου κατά αντιστοιχία. Οι προηγούμενες διαμίνες παρασκευάζονται με εφαρμογή της αντίδρασης Strecker στην αδαμαντανόνη και αναγωγή των σχηματιζόμενων αμινονιτριλίων. 1.2 2-Αλκυλο- και 2-αμινο-5-(1-αδαμαντυλο)ιμιδαζολίνες 8 και 9 : Oι εξωκυκλικές ιμιδαζολίνες 8 και 9 παρασκεύαζονται κατά αναλογία με τις ιμιδαζολίνες 1 και 2 από τις αντίστοιχες διαμίνες, οι οποίες λαμβάνονται με εφαρμογή της αντίδρασης Strecker στην 1-αδαμαντανοκαρβοξαλδεΰδη. 2. Aδαμαντανικές οξαζολίνες : 2.1 Σπειρανικές οξαζολίνες 19 : Η παρασκευή των οξαζολινών 19 γίνεται με κύκλωση των αντίστοιχων N-(2-Υδροξυ-2-αδαμαντυλομεθυλο)ακυλαμιδίων με πυκνό θειικό οξύ. 2.2 5-(1-Αδαμαντυλο)-5-μεθυλο-2-οξαζολίνες 24 : Η σύνθεση των εξωκυκλικών οξαζολινών 24 ακολουθεί την πορεία αντιδράσεων των σπειρανικών οξαζολινών 19. Για την παρασκευή των αντίστοιχων αμιδίων πραγματοποιείται αναγωγή της κυανυδρίνης της 1-αδαμαντυλο,μεθυλοκετόνης και Ν-ακυλίωση της ενδιάμεσα σχηματιζόμενης αμιναλκοόλης. 2.3 Aδαμαντανικές 2-αμινο-2-οξαζολίνες 33, 34 και 35 : Πρόκειται για 2-αμινο-2-οξαζολίνες, στα μόρια των οποίων η σύνδεση με τον αδαμαντανικό σκελετό είναι σπειρανική(33) ή εξωκυκλική(34) ή ακόμα ο οξαζολινικός και ο αδαμαντανικός δακτύλιος είναι συμπυκνωμένοι(35). Η σύνθεση των προηγούμενων ενώσεων πραγματοποιείται με κύκλωση σε θειικό οξύ των αντίστοιχων Ν-(2-υδροξυαλκυλο)ουριών. 2.4 Σπειρανικές 4,4-δισυποκατεστημένες 2-οξαζολίνες 46 : Η σύνθεση των οξαζολινών 46 πραγματοποιείται με υδροξυμεθυλίωση του 2-νιτροαδαμαντανίου, αναγωγή της ενδιάμεσης 2-νιτροαλκοόλης και μετατροπή της λαμβανόμενης 2-αμινοαλκοόλης προς τα αντίστοιχα αμίδια. Αδαμαντανικές ιμιδαζολίνες και οξαζολίνες φαρμακολογικού ενδιαφέροντος 184 Kύκλωση των τελευταίων με επίδραση τοζυλοχλωριδίου οδηγεί στις οξαζολίνες 46. Στην παρούσα εργασία περιγράφεται επίσης η παρασκευή της τριμεθυλοσπειροξαζολίνης 61, της οποίας η σύνθεση πραγματοποιείται με επίδραση μεθυλομαγνησιοϊωδιδίου στον 2-ακεταμιδο-2-αδαμαντανοκαρβοξυ- λικό μεθυλεστέρα και κύκλωση του ενδιάμεσα σχηματιζόμενου ασταθούς υδροξυαμιδίου. 3. 1-Αμινο- και 1-μεθυλαμινο-2-αδαμαντανόλες 52 : Η αμιναλκοόλη 52α παρασκευάζεται με εφαρμογή της μετάθεσης Curtius στο αζίδιο του 2-οξο-1-αδαμαντανοκαρβοξυλικού οξέος και αναγωγή της ενδιάμεσα σχηματιζόμενης 1-αμινο-2-αδαμαντανόνης. Η παρασκευή του Ν- μεθυλοπαραγώγου 52b επιτυγχάνεται με αναγωγή του Ν-αιθοξυκαρβονυλο- παραγώγου της αμιναλκοόλης 52α. Από το φαρμακολογικό έλεγχο, που βρίσκεται σε εξέλιξη, προέκυψε ότι οι σπειρανικές οξαζολίνες 19 αναστέλλουν τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, ενώ οι εξωκυκλικές ιμιδαζολίνες 8 και 9 εμφανίζουν αντιτρυπανοσωμιακή δράση. Από τα προηγούμενα αποτελέσματα θεωρείται πιθανό ότι η αντιτρυπανοσωμιακή δράση των ιμιδαζολινών 8 και 9 δεν πρέπει να σχετίζεται με τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, ενώ η δράση των οξαζολινών 19 θα μπορούσε να αποδοθεί σε μηχανισμό ανάλογο με εκείνο της colchicine.