Η επιβίωση στον τοπικά προχωρημένο και μεταστατικό καρκίνο των ωοθηκών με τη χημειοθεραπεία

Abstract

Background: Numerous randomized trials have compared different chemotherapy regimens in women with ovarian cancer. Although ovarian cancer survival has improved in recent years, the magnitude of these incremental benefits across diverse regimens is unclear. Methods: We used multiple treatment meta-analysis methodology to combine information from direct and indirect comparisons of all chemotherapy regimens used in randomized trials of ovarian cancer in the last 40 years. Chemotherapy was categorized by the use or not of platinum and/or taxanes, combinations of agents, and intraperitoneal administration. Monte Carlo simulations were used to determine which regimen most improved survival. Analyses of trials that examined first- and second-line treatments were also performed separately. Results: We found 198 trials (N = 38.440 women) involving 120 different chemotherapy regimens published in 1971-2006. Eighty-two trials compared different types of chemotherapy, among which 60 had usable survival information (N = 15.609 women). Monte Carlo simulations showed a 92% probability that the regimen that best prolonged survival is a platinum and taxane combination with intraperitoneal administration; this regimen resulted in a 55% relative risk reduction (95% confidence interval [CI] = 39% to 67%) for mortality as compared with nonintraperitoneal monotherapy using neither platinum nor taxane. Against that same monotherapy comparator, platinum-based combinations with and without intraperitoneal administration achieved 40% (95% CI =21% to 54%) and 30% (95% CI = 20% to 38%) relative risk reductions for mortality, respectively, and combinations involving platinum and taxane without intraperitoneal administration achieved a 42% (95% CI = 31% to 51%) relative risk reduction. Results were similar when analyses were limited to first-line treatment. Data on second-line treatment were consistent with the superiority of platinum and taxane combinations. Conclusions: Distinct incremental improvements in survival have been achieved for ovarian cancer chemotherapy over time, with the possibility to achieve a doubling or more of time to mortality with platinum and taxane combinations, especially when intraperitoneal administration is used.

Εισαγωγή: Τα τελευταία 40 χρόνια, έχουν διενεργηθεί πολυάριθμες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν διαφορετικά χημειοθεραπευτικά σχήματα σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών. Αν και η επιβίωση του καρκίνου των ωοθηκών έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, το μέγεθος και οι διαστάσεις του οφέλους αυτού διαμέσου των διαφόρων ειδών σχημάτων παραμένουν αδιευκρίνιστα. Μεθοδολογία: Χρησιμοποιήσαμε τη μεθοδολογία της μετα-ανάλυσης πολλαπλών θεραπειών (multiple-treatments meta-analysis) για να συνδυάσουμε πληροφορίες από άμεσες και έμμεσες συγκρίσεις όλων των χημειοθεραπευτικών σχημάτων που χρησιμοποιήθηκαν σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για τον καρκίνο των ωοθηκών τα τελευταία 40 έτη. Η χημειοθεραπεία κατηγοριοποιήθηκε με βάση τη χρήση ή μη της πλατίνας και/ή της ταξάνης, του συνδυασμού ή μη παραγόντων και της ενδοπεριτοναϊκή ή μη χορήγησης τους. Εφαρμόσαμε Monte Carlo εξομοιώσεις (simulations) για να καθορίσουμε ποιο σχήμα βελτίωσε περισσότερο την επιβίωση. Οι αναλύσεις των κλινικών δοκιμών που εξέτασαν πρώτης και δεύτερης γραμμής θεραπείες διεξήχθησαν επίσης και ξεχωριστά. Αποτελέσματα: Εντοπίσαμε 198 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (Ν = 38,440 γυναίκες) που εμπεριείχαν 120 διαφορετικά χημειοθεραπευτικά σχήματα και δημοσιεύτηκαν από το 1971 μέχρι το 2006. Ογδόντα-δυο κλινικές δοκιμές συνέκριναν διαφορετικούς τύπους χημειοθεραπείας με βάση την αρχική μας κατηγοριοποίηση, από τις οποίες 60 εμπεριείχαν και δεδομένα επιβίωσης που μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ανάλυση (N = 15,609 γυναίκες). Οι εξομοιώσεις Monte Carlo έδειξαν με μια πιθανότητα ίση με 92% ότι το σχήμα που βελτίωσε περισσότερο την επιβίωση είναι ο συνδυασμός πλατίνας και ταξάνης με ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. Το σχήμα αυτό προκαλεί μείωση του σχετικού κινδύνου για θνησιμότητα (relative risk reduction for mortality) κατά 55% [95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) (confidence interval [CI]) = 39% με 67%] σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με έναν παράγοντα που δεν εμπεριείχε ούτε πλατίνα ούτε ταξάνη και δε χορηγείται ενδοπεριτοναϊκά. Έναντι του ίδιου μονοθεραπευτικού σχήματος σύγκρισης, οι συνδυασμοί βασισμένοι στην πλατίνα με ή χωρίς ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση οδήγησαν σε σχετικούς κινδύνους μείωσης της θνησιμότητας ίσους με 40% (95% ΔΕ = 21% to 54%) και 30% (95% ΔΕ = 20% to 38%) αντίστοιχα, και οι συνδυασμοί που εμπεριείχαν και πλατίνα και ταξάνη χωρίς ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση έφτασαν σχετικό κίνδυνο μείωσης ίσο με 42% (95% ΔΕ = 31% to 51%). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια όταν οι αναλύσεις περιορίστηκαν μόνο σε θεραπεία πρώτης γραμμής. Τα δεδομένα για θεραπεία δεύτερης γραμμής ήταν συνεπή και σύμφωνα για την ανωτερότητα των συνδυασμών με πλατίνα και ταξάνη. Συμπεράσματα: Τα τελευταία χρόνια έχουν επιτευχθεί σαφείς, συνεχώς επαυξανόμενες βελτιώσεις στο χρόνο επιβίωσης σε γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών με τη βοήθεια της χημειοθεραπείας. Υπάρχει πιθανότητα να επιτευχθεί ένας τουλάχιστον διπλασιασμός του χρόνου επιβίωσης των γυναικών αυτών με συνδυασμούς με πλατίνα και ταξάνη, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση.