Αλληλεπίδραση του σεροτονινεργικού συστήματος με το ανοσοποιητικό σύστημα σε πειραματικό πρότυπο κατάθλιψης: διαφυλικές διαφορές

Abstract

The present study aimed at delineating the crosstalk beteen the immune system and 5-HT by implementing two widely used experimental models of depression, namely the “chronic mild stress-CMS” and “sickness behavior”. CMS served as tool for the estimation of the impact of chronic stress application on immunocompetency. On the other hand, by simulating “sickness behavior” in rats of both sexes, we screened for the effect of immune activation on serotonergic responses of various brain areas implicated in the pathophysiology of major depression. Given the numerous studies reporting sex differences both in response to stress and in antidepressant response, the present dissertation also focused on possible sex differences regarding the neuroimmunopharmacological interactions that were revealed. In the CMS model, apart from intriguing sex differences observed at baseline, our study provided three major findings: (1) antidepressant treatment altered the monoamine profile of the thymus in a sex-dependent manner (2) CMS application and chronic treatment with clomipramine exerted sex-related effects in cellular immunoreactivity, with females presenting a relatively immunosuppressed phenotype compared to male rats and that 3) both CMS application and chronic antidepressant treatment exerted sex-related effects regarding the number of 5-HT1A & 5-HT2A mRNA immunopositive hippocampal neurons, possibly owing to well documented sex differences in response to stress and antidepressant response. Thymic monoamine alterations being associated with functional measures of cellular immunity are suggestive of a thymus-dependent pathway by which antidepressants could affect cell-mediated immunity. To the best of our knowledge, this is the first study reporting sex differences in immunomodulation in the CMS model of depression in the prism of chronic antidepressant treatment. In the present investigation, we demonstrate that at 2 h post-LPS administration, when many symptoms of “sickness behaviour” reach their plateau, central serotonergic activity in female rats was enhanced at all limbic sites examined. On the other hand, serotonergic status in male rats was only modestly altered. Dopaminergic activation was not as evident, but presented a sexually dimorphic motif in the striatum. In addition, neuroendocrine responses indicate that females are more vulnerable to LPS sensitization compared to LPS-treated male rats. Conversely, our behavioural data suggest that LPS treatment induces a beneficial female-specific enhancement of coping ability in the stressful FST, as evidenced by the increased swimming durations achieved. ...........

Στην παρούσα πειραματική μελέτη επιχειρήθηκε η σκιαγράφηση της «συνομιλίας» μεταξύ ανοσοποιητικού συστήματος και της 5-ΗΤ με τη χρήση δύο ευρεώς διαδεδομένων πειραματικών προτύπων κατάθλιψης: του «χρόνιου ήπιου στρες-CMS» και της «νοσοθυμικής συμπεριφοράς». Το CMS απετέλεσε εργαλείο για την εκτίμηση της επίδρασης του χρόνιου στρες στην ανοσολογική λειτουργία ενώ η «νοσοθυμική συμπεριφορά» για την αποκάλυψη της επίδρασης της πρόκλησης φλεγμονής στην σεροτονινεργική λειτουργία περιοχών του εγκεφάλου που ενέχονται στην παθοφυσιολογία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής. Δεδομένων των πολυάριθμων ενδείξεων που θέλουν τόσο την έκφραση της καταθλιπτικής διεργασίας όσο και την απαντητικότητα στα αντικαταθλιπτικά φάρμακα να παρουσιάζουν σημαντικές διαφοροποίησεις στα δύο φύλα, η παρούσα διατριβή είχε ως απώτερο στόχο της τη διερεύνηση της πιθανής ύπαρξης διαφυλικών διαφορών αναφορικά με τις νευροανοσοφαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις που αποκαλύφθησαν. Στο πρότυπο του CMS, πέραν των αξιοσημείωτων διαφυλικών διαφορών που εντοπίστηκαν υπό βασικές συνθήκες απεδείχθη πως η χρόνια αντικαταθλιπτική αγωγή μεταβάλλει το μονοαμινεργικό milieu στο θύμο αδένα κατά ένα φυλο-εξαρτώμενο τρόπο. Επίσης, η υποβολή στο CMS καθώς και η χρόνια χορήγηση κλομιπραμίνης έχουν διαφορετικό αντίκτυπο στα δύο φύλα, με τους θηλυκούς επίμυες να εμφανίζουν ένα εμφανώς ανοσοκατεσταλμένο φαινότυπο. Τέλος, τόσο η υποβολή στο CMS όσο και η χορήγηση κλομιπραμίνης επάγουν φυλο-εξαρτώμενες μεταβολές στον αριθμό των 5- ΗΤ1Α & 5-ΗΤ2Α mRNA-θετικών νευρώνων του ιπποκάμπου, γεγονός που πιθανώς συνδέεται με την διαφορική απάντηση των δύο φύλων τόσο στο στρες όσο και στην αντικαταθλιπτική θεραπεία. Η συσχέτιση των μεταβολών των θυμικών μονοαμινών με λειτουργικές παραμέτρους της κυτταρικής ανοσίας πιθανώς σκιαγραφούν την ύπαρξη μιας θυμο-εξαρτώμενης οδού μέσω της οποίας τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα θα μπορούσαν να επιτελέσουν τον ανοσορρυθμιστικό τους ρόλο. Η μελέτη αυτή υπήρξε η πρώτη που κάνει λόγο για ύπαρξη διαφυλικών διαφορών αναφορικά με την ανοσορρύθμιση στο CMS, υπό το πρίσμα της χρόνιας αντικαταθλιπτικής αγωγής. Στο πρότυπο της «νοσοθυμικής συμπεριφοράς» καταδεικνύεται πως σε χρονικό διάστημα 2 ωρών μετά τη χορήγηση LPS, όταν πολλά συμπτώματα φτάνουν σε ένα plateau, η κεντρική σεροτονινεργική δραστηριότητα στους θηλυκούς επίμυες ενισχύεται σε όλες τις μεταιχμιακές περιοχές που εξετάστηκαν. Από την άλλη πλευρά, παρατηρήθηκαν μικρού βαθμού μεταβολές στη σεροτονινεργική δραστηριότητα των αρσενικών επιμύων. Επιπλέον, οι νευροενδοκρινικές αποκρίσεις υποδεικνύουν πως οι θηλυκοί επίμυες είναι πιο ευάλωτοι στην ευαισθητοποίηση με LPS, σε σχέση με τους αντίστοιχους αρσενικούς. ..................