Μοριακή γενετική μελέτη της κληρονομικής πολυνευροπάθειας Charcot - Marie - Tooth (CMT)

Abstract

Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is the most common inherited neuropathy with a prevalence of 17-40 per 100,000. CMT is classified into demyelinating, axonal and intermediate types. Inheritance can be autosomal dominant, recessive or X-linked. The typical phenotype includes high steppage gait, foot deformities, distal sensory loss, and decreased or absent tendon reflexes. A large number of mutations in 25 causative genes that are expressed either by myelinating Schwann cells, axons, or both have thus far been described. We studied epidemiological, clinical and genetic characteristics of CMT in the Cypriot population. The prevalence of CMT on 15th January 2009 is estimated at 16/100,000. Thirty-three families and eight sporadic patients were ascertained. CMT was demyelining in 52%, axonal in 33% and intermediate in 15% of patients. Thirteen families had the PMP22 duplication, three families had the PMP22 S22F mutation, four families had GJB1/Cx32 mutations, two families had different MPZ mutations, one of them novel, and two families had different MFN2 mutations. Nine families and eight sporadic patients were excluded from the common CMT genes. We further studied six new Cypriot families, five families and four sporadic patients from Thessaly. Two Cypriot families had the PMP22 S22F mutation and 2 Greek families had the PMP22 duplication. The remaining patients should be further analyzed based on their clinical findings. In conclusion, the most frequent CMT mutation worldwide, the PMP22 duplication, is also the most frequent CMT mutation in the Cypriot population. Five out of the eight other mutations are novel, not reported in other populations.

Η νόσος Charcot-Marie-Tooth (CMT) είναι η συχνότερη κληρονομική νευρολογική πάθηση με συχνότητα 17-40/100,000. Ταξινομείται στον απομυελινωτικό, αξονικό και μεικτό τύπο και κληρονομείται με επικρατητικό, υπολειπόμενο και φυλοσύνδετο τύπο. Τα κύρια χαρακτηριστικά της πάθησης είναι η αδυναμία των περιφερικών μυών των κάτω άκρων με τη χαρακτηριστική παραμόρφωση του άκρου ποδός (pes cavus), περιφερική αδυναμία των μυών των άνω άκρων και σε μικρότερο βαθμό αισθητικές διαταραχές. Έχουν αναγνωριστεί μέχρι σήμερα περίπου 25 γονίδια με μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων, τα οποία ενέχονται στην αιτιοπαθογένεια της νόσου με έκφραση, είτε στα κύτταρα του Schwann, είτε στους άξονες ή και στα δύο. Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής διεξάχθηκε επιδημιολογική μελέτη της CMT στον Κυπριακό πληθυσμό. Διαγνώστηκαν 13 οικογένειες με το διπλασιασμό του γονιδίου PMP22, τρεις οικογένειες με σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο PMP22, τέσσερις οικογένειες με σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο GJB1 (Cx32), δύο με σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο MPZ και δύο με σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο MFN2. Εννέα οικογένειες και οκτώ σποραδικοί ασθενείς αποκλείστηκαν από τα γνωστά γονίδια της CMT και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Επίσης μελετήθηκαν επιπρόσθετα έξι νέες οικογένειες και δύο νέοι ασθενείς υφιστάμενης οικογένειας από την Κύπρο καθώς και πέντε οικογένειες και τέσσερις σποραδικοί ασθενείς από τη Θεσσαλία. Από αυτές βρέθηκαν δύο νέες οικογένειες με τη μετάλλαξη S22F στο γονίδιο PMP22 και δυο οικογένειες από την Ελλάδα με διπλασιασμό του γονιδίου PMP22. Οι υπόλοιποι ασθενείς χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Συμπερασματικά, η συχνότερη μετάλλαξη, όπως και παγκοσμίως, είναι ο διπλασιασμός του γονιδίου PMP22, καθώς επίσης και η παρουσία πέντε νέων μεταλλάξεων στον Κυπριακό πληθυσμό.