Αυτοφαγία και απόπτωση στα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα

Abstract

Ο καρκίνος του πνεύμονα, ο συχνότερος κακοήθης όγκος του ανθρώπου, εμφανίζει εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση, με δεκαετή επιβίωση μόλις 5%. Παρά την παρουσία εκατοντάδων πιθανών προγνωστικών και θεραπευτικών παραγόντων για τους όγκους του πνεύμονα στη διεθνή βιβλιογραφία, το φαινόμενο της αυτοφαγίας- ενός μηχανισμού κυτταρικής αυτοαποδόμησης με στόχο την ανακύκλωση περιττών ή ελαττωματικών κυτταροπλασματικών συστατικών- καθώς και η περίπλοκη σχέση του με το μηχανισμό της απόπτωσης, παραμένουν αδιευκρίνιστα στους όγκους αυτούς. Μελετήσαμε ανοσοϊστοχημικά 115 χειρουργηθέντα ΜΜΚΠ (64 καρκινώματα από πλακώδες επιθήλιο, 24 αδενοκαρκινώματα, 18 μεγαλοκυτταρικά καρκινώματα και εννέα ασυνήθεις κακοήθεις επιθηλιακούς όγκους του πνεύμονα) για την έκφραση των εξής παραγόντων: της πρωτεΐνης LC3A – δείκτη των αυτοφαγικών σωματιδίων, της πρωτεΐνης Beclin 1 –ενός βασικού ρυθμιστικού μορίου της αυτοφαγίας, των πρωτεϊνών Bcl-2 και BNIP3, οι οποίες εμπλέκονται τόσο στο μηχανισμό της απόπτωσης όσο και της αυτοφαγίας και του επαγώμενου από την υποξία μεταφορέα γλυκόζης Glut1. Η έκφραση των δεικτών αυτών συσχετίστηκε με κλινικές και ιστοπαθολογικές παραμέτρους.Η διερεύνηση της LC3A ανέδειξε τρία διακριτά ανοσοϊστοχημικά πρότυπα: ένα διάχυτο κυτταροπλασματικό, ένα παραπυρηνικό κυτταροπλασματικό και ένα πρότυπο “πυρήνος-καρπού” [“stone-like” structures (SLS)] – άμορφο βαθυχρωματικό υλικό εγκλεισμένο εντός ενός θετικού στην LC3A μεμβρανικού κυστιδίου. Η υψηλή τιμή SLS σηματοδότησε χειρότερη πρόγνωση, ελαττώνοντας τη διάμεση τιμή της επιβίωσης από 88 μήνες σε 15 μήνες. Η υψηλή τιμή SLS συνδέθηκε επίσης με δυσμενέστερη πρόγνωση σε υποομάδες ασθενών αποκλειστικά σταδίου Ι ή σταδίου ΙΙ, καθώς και σε ασθενείς με καρκίνωμα από το πλακώδες επιθήλιο, ενώ παρόμοια τάση παρουσιάστηκε και για τους ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. Αναδείχθηκε, μάλιστα, ως η ισχυρότερη προγνωστική μεταβλητή κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση, τόσο για το σύνολο των περιστατικών όσο και για την ομάδα των καρκινωμάτων από το πλακώδες επιθήλιο. Τα άλλα δύο πρότυπα της πρωτεΐνης LC3A δεν εμφάνισαν συσχέτιση με την επιβίωση στο σύνολο των ασθενών, αν και το παραπυρηνικό πρότυπο συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση στους ασθενείς με καρκίνωμα από το πλακώδες επιθήλιο. Με κακή πρόγνωση συσχετίστηκαν επίσης η υψηλή έκφραση των πρωτεϊνών BNIP3 και Glut 1, ενώ η έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-2 συσχετίστηκε με καλύτερη πρόγνωση. Η έκφραση της πρωτεΐνης Beclin 1 δεν έδειξε συσχέτιση με την επιβίωση. Επιπρόσθετα, η εκτεταμένη έκφραση της πρωτεΐνης Glut 1 συσχετίστηκε με υψηλή τιμή SLS και υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης Beclin 1. Η υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης BNIP3 συσχετίστηκε με την έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-2 και η έκφραση της τελευταίας με την απουσία παραπυρηνικής αντιδραστικότητας της LC3A. ?γκοι με εκτεταμένες περιοχές νέκρωσης εμφάνισαν υψηλή τιμή SLS και εκτεταμένη έκφραση Glut 1, ενώ όγκοι με απουσία νεκρωτικών περιοχών εμφάνισαν υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης Beclin 1. Τέλος, κανένα από τα αδενοκαρκινώματα της μελέτης δεν εμφάνισε υψηλή τιμή SLS, ενώ η υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης BNIP3 συσχετίστηκε με αυτόν τον ιστολογικό τύπο. Η εκσεσημασμένη αυτοφαγική δραστηριότητα στα ΜΜΚΠ, όπως αυτή εκφράζεται με την έντονη παρουσία των δομών SLS, εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με δυσμενή πρόγνωση των ασθενών. Συμπεραίνουμε, επομένως, ότι η αυτοφαγία δρα ως μηχανισμός που υποβοηθά στην επιβίωση των καρκινικών κυττάρων κάτω από αντίξοες συνθήκες μικροπεριβάλλοντος. Η καλύτερη πρόγνωση που εμφανίζουν ασθενείς με υψηλή έκφραση του αντι-αποπτωτικού μορίου Bcl-2 πιθανόν οφείλεται στην αναστολή της αυτοφαγίας που αυτό προκαλεί. Επιπλέον, φαίνεται ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ εκσεσημασμένης αυτοφαγικής δραστηριότητας και γλυκόλυσης στα ΜΜΚΠ.