Μελέτη των προϊόντων σύνθεσης και αποδόμησης του κολλαγόνου τύπου-Ι στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Heart failure is a highly complex clinical syndrome that involves structural, hormonal and molecular changes. Volume overload, pressure overload or myocardial injury produces a sustained abnormal elevation in myocardial wall stress which initiates cardiac remodelling that frequently results in ventricular decompensation and heart failure. In heart failure, turnover of the extracellular matrix (ECM) is the main factor determining cardiac remodelling. The fibrillar interstitial types I and III collagens are the major structural components of the cardiac ECM. Approximately 85% of the total collagen in the heart consists of type I collagen. The assessment of collagen- derived serum peptides, amino- terminal propetide of procollagen type I (PINP) and the carboxy- terminal telopeptide of collagen type I (CITP), has been proposed as a useful tool to address myocardial fibrosis from a distance. Aim of the present study was the investigation of the prognostic value of the levels of collagen- derived serum peptides, PINP and CITP, in CHF patients of different underlying aetiology during a 12 months follow- up. Furthermore, we investigated the association between the levels of collagen serum derived peptides and quality of life in CHF patients. We studied 196 consecutive patients (126 male, 70 female, mean age 69± 10 years), who were admitted to our Cardiology Department’s Care Unit of Democritus University with acute decompensation of the syndrome. The study entry point was determined at the discharge of the patients, where they were characterized by a stable CHF status. At this point, a blood collection from a peripheral vein and clinical examination were performed. The primary endpoint of the study was cardiac mortality during a 12 months follow- up. The secondary endpoint was the rehospitalization for decompensation of CHF during a 12 months follow- up. Finally, we assessed a surrogate endpoint, which was the association between the serum levels of collagen derived peptides and the quality of life. The prognostic value of the variables of the study was assessed by univariate and multivariate Cox proportional hazard analyses models. Also, Kaplan- Meier survival plots were calculated from baseline to the final follow- up. Spearman correlation analysis was used for the determination of the surrogate endpoint. The quality of life was determined by the MLHFQ score (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). We assessed the serum levels of CITP and PINP by commercially available immunoassays (ELECSYS 1010, Roche Diagnostics Ltd, Switzerland). The results regarding the primary endpoint were a) the high vs. low serum levels of CITP represent an independent prognostic marker of cardiac mortality during a 12 months follow- up, b) the CITP serum levels have an additive prognostic value on the NT-proBNP serum levels, and c) the high vs. low levels of PINP were not prognostic of cardiac death during a 12 months follow- up. Furthermore, the results regarding the secondary endpoint were a) the high vs. low levels of CITP could not predict rehospitalizations during a 12 months follow- up, b) the high vs. low levels of PINP showed a tendency to predict rehospitalizations during a 12 months follow- up, and c) the high vs. low levels of NT-proBNP were independent prognostic marker of rehospitalizations during a 12 months follow- up. In addition, the results regarding the surrogate endpoint were a) the discharge serum levels of CITP and PINP were significantly correlated with MLHFQ score at 6 months follow- up, but not with the MLHFQ score at 12 months follow- up, and b) the serum levels of CITP at 6 and 12 months were significantly correlated with the MLHFQ score at the same time, but such a correlation was not observed for the serum levels of PINP. In conclusion, the serum levels of CITP are an independent prognostic biomarker of cardiac mortality, with additive prognostic value on serum levels of NT-proBNP, in CHF patients during a 12 months follow- up. The collagen derived serum peptides, also, are correlated with quality of life in CHF patients. These findings suggest the determinant role of myocardial fibrosis in the evolution of heart failure and propose novel markers for risk stratification in CHF syndrome.

Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί ένα πολύπλοκο κλινικό σύνδρομο, το οποίο χαρακτηρίζεται από πληθώρα δομικών, νευροορμονικών και μοριακών αλλαγών. Η υπερφόρτωση όγκου, πίεσης και ο τραυματισμός του μυοκαρδίου συντελούν στην αυξημένη τοιχωματική τάση, η οποία σηματοδοτεί την έναρξη της αναδιαμόρφωσης του μυοκαρδίου και την εγκατάσταση της καρδιακής ανεπάρκειας. Ο μεταβολισμός της εξωκυττάριας ουσίας κατέχει καθοριστικό ρόλο στην αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου. Κύρια συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας αποτελούν τα κολλαγόνο τύπου Ι και ΙΙΙ. Το κολλαγόνο τύπου Ι κατέχει περίπου το 85% του συνόλου του κολλαγόνου στο μυοκάρδιο. Ο προσδιορισμός των προϊόντων μεταβολισμού του κολλαγόνου τύπου Ι, αμινοτελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου Ι- PINP, και καρβοξυτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι- CITP, στην κυκλοφορία έχει προταθεί για τον καθορισμό της ίνωσης από απόσταση. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της προγνωστικής αξίας των επιπέδων ορού των προϊόντων σύνθεσης και αποδόμησης του κολλαγόνου τύπου Ι, PINP και CITP, σε ασθενείς με ΧΚΑ ποικίλης αιτιολογίας μακροπρόθεσμα κατά τη διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών. Επίσης, σκοπό της μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση της συσχέτισης των επιπέδων ορού των PINP και CITP με την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΚΑ. Μελετήσαμε 196 ασθενείς (126 άνδρες, 70 γυναίκες, μέση ηλικία 68± 10 έτη), οι οποίοι εισήχθησαν στην Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης με διάγνωση οξεία απορρύθμιση ΧΚΑ. Η εισαγωγή των ασθενών στη μελέτη, όπου πραγματοποιήθηκε αιμοληψία από περιφερική φλέβα, κλινικός και παρακλινικός έλεγχος, έγινε, όταν σταθεροποιήθηκαν κλινικά και υποχώρησαν τα συμπτώματα, δηλαδή κατά την έξοδό τους από το νοσοκομείο. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η καρδιακή θνητότητα στη διάρκεια των δώδεκα μηνών παρακολούθησης των ασθενών από την είσοδό τους στη μελέτη. Το δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η καρδιακή νοσηρότητα στη διάρκεια των δώδεκα μηνών παρακολούθησης των ασθενών από την είσοδό τους στη μελέτη. Τέλος, προσδιορίστηκε ως υποκατάστατο τελικό σημείο η συσχέτιση των επιπέδων ορού των PINP και CITP με την ποιότητα ζωής. Η προγνωστική αξία των υπό μελέτη μεταβλητών προσδιορίστηκε με μοντέλα απλής και πολλαπλής παλινδρόμησης κατά Cox, καθώς και με καμπύλες επιβίωσης Kaplan- Meier. Η συσχέτιση των υπό μελέτη μεταβλητών με την ποιότητα ζωής έγινε με τη δοκιμασία Spearman. Η ποιότητας ζωής καθορίστηκε σύμφωνα με το score του ερωτηματολογίου MLHFQ (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Τα επίπεδα των CITP και PINP προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της ηλεκτροχημειοφωταύγειας. Η παρούσα μελέτη κατέδειξε για το πρωτεύον τελικό σημείο ότι α) τα υψηλά επίπεδα στον ορό του CITP συγκριτικά με τα χαμηλά αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με ΧΚΑ, β) η προγνωστική τους αξία όχι μόνο υπερίσχυσε, αλλά ήταν και προσθετική αυτής των υψηλών επιπέδων ορού του NT- proBNP, και γ) τα υψηλά επίπεδα ορού του PINP συγκριτικά με τα χαμηλά δεν είχαν προγνωστική αξία. Όσον αφορά στο δευτερεύον τελικό σημείο δείχθηκε ότι α) τα υψηλά επίπεδα ορού του CITP συγκριτικά με τα χαμηλά δεν αποτέλεσαν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη, β) τα υψηλά επίπεδα ορού του PINP συγκριτικά με τα χαμηλά παρουσίασαν οριακά στατιστικά σημαντική προγνωστική τάση, και γ) τα υψηλά επίπεδα ορού του NT- proBNP συγκριτικά με τα χαμηλά αποτέλεσαν ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη. Επιπρόσθετα, η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι τα επίπεδα ορού εξόδου των CITP και PINP συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά και θετικά με το score του ερωτηματολογίου MLHFQ στους 6 μήνες, αλλά όχι και στους 12 μήνες. Επίσης, τα επίπεδα ορού του CITP στους 6 και 12 μήνες συσχετίστηκαν θετικά και στατιστικά σημαντικά με το MLHFQ score στις αντίστοιχες χρονικές στιγμές, ενώ δεν ίσχυσε το ίδιο και για τα επίπεδα ορού του PINP. Συμπερασματικά, ο μοριακός δείκτης CITP αποτελεί ανεξάρτητο, δυσμενή, προγνωστικό δείκτη καρδιακής θνητότητας σε ασθενείς με ΧΚΑ κατά τη διάρκεια δωδεκάμηνης παρακολούθησής τους και έχει πρόσθετη προγνωστική αξία επί αυτής των επιπέδων του NT-proBNP για τον καρδιακό θάνατο σε ασθενείς με ΧΚΑ. Επίσης, τα προϊόντα σύνθεσης και αποδόμησης του κολλαγόνου τύπου- Ι σχετίζονται με την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΚΑ. Τα αποτελέσματα αυτά ενισχύουν τον καθοριστικό ρόλο της ίνωσης του μυοκαρδίου στην εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας και προτείνουν νέους δείκτες διαστρωμάτωσης κινδύνου στη ΧΚΑ.