Μεθοδολογία στατιστικής μάθησης για την πρόγνωση ασθενών με Β-χρόνια λεμφογενή λευχαιμία (Β-ΧΛΛ) με χρήση δεδομένων κυτταρομετρίας ροής

Abstract

B-Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL) is known to be the most common type of leukemia in the Western world. Its prognosis remains one of the most interesting decision problems in clinical research and practice. Various clinical and laboratory factors are known to be associated with the evolution of the disease. However, for the parameters obtained by flow cytometry analysis that are traditionally utilized as the cornerstone during the diagnosis procedure of the disease, whether they offer additional prognostic information is an open issue. In this dissertation, we propose a decision support system to the hematologists, that provides multiparametric B-CLL patients’ prognosis, combining the usage of diverse heterogeneous factors (clinical, laboratory and flow cytometry) associated with the disease. B-CLL diagnosis is primarily derived from the study of the antigenic phenotype of the patients’ blood cells, which is held with flow cytometry analysis. Despite the fact that the method of the analysis is well defined, the process traditionally followed by the laboratory experts is characterized by amounts of inexactness and subjectivity. As flow cytometry technology advances rapidly, the need for adequate automated (computer-assisted) analysis methodologies on the data it produces is accordingly increasing. In this context, we present a useful paradigm of automated analysis of flow cytometry data that does not require the direct supervision of the expert, for B-CLL patients’ diagnosis. The values of the flow cytometry characteristic parameters extracted by applying the proposed methodology are afterward incorporated to the prognostic system for B-CLL mentioned above. By reducing the B-CLL prognosis problem to an instance of the pattern classification problem, as well as by simulating each step of the B-CLL diagnosis procedure with an instance of the data classification problem, we proceeded with applying statistical learning techniques. We focused on Bayesian network methodologies and utilized the naïve-Bayes model for both cases, in its supervised and unsupervised version, respectively. The characteristics of the data (especially of the flow cytometry ones) generated by a pathological underlying mechanism, like the disease’s one, did not encourage the direct use of the above model. Therefore, we combined the naïve-Bayes model with a set of suitable heuristic algorithmic procedures to obtain better results, not only with respect to some commonly used algorithmic optimality metrics, but also by considering the experts’ opinion. Due to their ability of incorporating the expert knowledge as a priori initial information to their learning methods, Bayesian methodologies are considered as the most appropriate ones to make use of in such types of applications.

Η Β-χρόνια λεμφογενής λευχαιμία (Β-ΧΛΛ) αποτελεί τον πιο κοινό τύπο λευχαιμίας στο Δυτικό κόσμο. Η πρόγνωσή της θεωρείται ως ένα από τα πιο ενδιαφέροντα προβλήματα απόφασης στην κλινική έρευνα και πρακτική. Για διάφορους κλινικούς και εργαστηριακούς δείκτες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου. Για τις παραμέτρους, όμως, που εξάγονται με ανάλυση κυτταρομετρίας ροής, οι οποίες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της διαδικασίας διάγνωσης της νόσου, το αν προσφέρουν επιπρόσθετη προγνωστική πληροφορία αποτελεί ανοιχτό πρόβλημα. Στη διατριβή αυτή προτείνουμε ένα σύστημα υποβοήθησης για τις αποφάσεις των ειδικών του πεδίου, το οποίο πραγματοποιεί πολυπαραμετρική πρόγνωση ασθενών με Β-ΧΛΛ, συνδυάζοντας τη χρήση ποικίλων ετερογενών προγνωστικών δεικτών (κλινικών, εργαστηριακών και κυτταρομετρίας ροής) που σχετίζονται με τη νόσο. Η διάγνωση της Β-ΧΛΛ βασίζεται κυρίως στη μελέτη του αντιγονικού φαινότυπου των κυττάρων των ασθενών, η οποία διενεργείται με κυτταρομετρία ροής. Αν και η διαδικασία που ακολουθείται κατά την ανάλυση αυτή είναι σαφώς ορισμένη, ο τρόπος με τον οποίο οι εργαστηριακοί υπεύθυνοι την πραγματοποιούν παραδοσιακά χαρακτηρίζεται από ανακρίβεια και υποκειμενικότητα. Καθώς η τεχνολογία της κυτταρομετρίας ροής εξελίσσεται ραγδαία, γίνεται όλο και πιο επιτακτική η ανάγκη για την ανάπτυξη αυτοματοποιημένων μεθόδων ανάλυσης των δεδομένων που παράγει. Σε αυτά τα πλαίσια, παρουσιάζουμε ένα χρήσιμο παράδειγμα αυτοματοποιημένης ανάλυσης κυτταρομετρικών δεδομένων, η οποία δεν απαιτεί την άμεση επίβλεψη των ειδικών, για τη διάγνωση ασθενών με Β-ΧΛΛ. Οι τιμές των χαρακτηριστικών παραμέτρων που εξάγονται με εφαρμογή της προτεινόμενης μεθοδολογίας, ενσωματώνονται κατόπιν στο προαναφερθέν προγνωστικό σύστημα. Ανάγοντας το πρόβλημα της πρόγνωσης της Β-ΧΛΛ σε ένα στιγμιότυπο ταξινόμησης προτύπων, καθώς και προσομοιώνοντας κάθε ένα από τα βήματα της διαδικασίας της διάγνωσης της νόσου με ένα στιγμιότυπο συσταδοποίησης δεδομένων, αντιμετωπίσαμε τα δύο προβλήματα εφαρμόζοντας τεχνικές στατιστικής μάθησης. Εστιάσαμε σε μεθοδολογίες δικτύων πεποίθησης, χρησιμοποιώντας συγκεκριμένα το naïve-Bayes μοντέλο και για τις δύο περιπτώσεις, στην επιβλεπόμενη και στη μη επιβλεπόμενη εκδοχή του, αντίστοιχα. Τα χαρακτηριστικά και η φύση των δεδομένων (κυρίως των κυτταρομετρικών) που παράγονται από έναν παθολογικό υποκείμενο μηχανισμό, όπως αυτός της νόσου, δεν ευνοούν την απευθείας εφαρμογή του παραπάνω μοντέλου στο εκάστοτε στιγμιότυπο. Για το λόγο αυτό, συνδυάσαμε την εφαρμογή του naïve-Bayes μοντέλου με κατάλληλες ευρετικές αλγοριθμικές διαδικασίες, για την επίτευξη καλύτερων αποτελεσμάτων, με κριτήριο βέλτιστου όχι μόνο κάποιες συχνά χρησιμοποιούμενες μετρικές αποτίμησης αλγόριθμων, αλλά και τη γνώμη των αιματολόγων. Χάρη στην ιδιότητά τους να ενσωματώνουν την έμπειρη γνώση των ειδικών ως εκ των προτέρων πληροφορία αρχικοποίησης των μεθόδων μάθησής τους, οι Bayesian μεθοδολογίες κρίνονται ως οι πλέον κατάλληλες για την εφαρμογή τους σε τέτοιου τύπου προβλήματα.