Ο ρόλος της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA) στην παθογένεια της νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο νεφρών (ΑΕΠΚΝ)

Abstract

ADPKD is the most frequently occurring inherited disorder that causes CKD worldwide, leading to about 5% of patients in the final stage, both in Europe and North America. CKD is a serious clinical event with a significant increase in morbidity and mortality. The mechanisms causing CKD progression are not fully understood and still under investigation.The known theory is that decreasing the normal parenchyma from the pressure of renal cysts as they increase in size. However in experimental studies has been shown that decompressing of cysts did not improve renal function or delay the progression of renal damage. Also CRISP study found that renal blood flow (ie vascular resistance) is an independent predictor, stressing the importance of vasoconstriction and vascular remodeling.Histologically it is characterized by progressively worsening vascular sclerosis of the afferent arteriole, interlobular arteries and interstitial inflammation and interstitial fibrosis. Even in patients with normal or near normal renal function vasodilation depending on the NO activity of the endothelium is defected in small subcutaneous vessels compared to healthy age-matched. The reduction of the bioavailability of NO obviously leads to chronic vasoconstriction and subsequent vascular sclerosis.It seems quite likely that the failure of NO contributes to the progression of kidney damage and eventually leads to nephrosclerosis and end stage CKD. Much interest is growing in recent years around the methylarginines and especially ADMA. It is an endogenous inhibitor of the NO synthases and impairs endothelium-dependent vasodilation.There are a large number of data linking ADMA with proteinuria and hypertension, which are classical CKD progression factors. There are also enough evidence about ADMA being directly involved in the progression of CKD. ADMA may hold causative role in the development of kidney disease.The purpose of this study was the determination of ADMA levels in two groups of patients with ADPKD with preserved renal function (eGFR> 70ml / min) and impaired renal function (eGFR = 45-70ml / min) and compare them both with same demographic characteristics adults without ADPKD and investigate correlations with renal function levels and levels of oxidative stress. Our aim was to investigate causal link between ADMA with decreasing renal function as a possible pathogenetic mechanism causing kidney damage and progression of CKD in this category of patients.The originality of this study is to investigate the presence of increased ADMA in the early stages of ADPKD as possible mechanistic pathway for the induction and progression of renal damage. Also we investigate the presence of endothelial dysfunction from the early stages as it appears to be a special feature. Finally, we investigate the presence of oxidative stress in early stages which most likely is involved in the pathophysiology of endothelial dysfunction and renal failure.After the analysis, the following results and conclusions emerged. a) Elevated ADMA levels appear very early in patients with ADPKD. b) ADMA levels correlate positively with the early display of oxidative stress and further increase with deteriorating. c) This research supports the view that ADMA mechanisms are involved in the induction and progression of renal damage in ADPKD.

Η ΑΕΠΚΝ είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη κληρονομική διαταραχή που προκαλεί ΧΝΝ παγκοσμίως, οδηγώντας περίπου 5% των ασθενών στο τελικό στάδιο, τόσο στην Ευρώπη όσο και στη Βόρειο Αμερική. Η ΧΝΝ αποτελεί τη σοβαρότερη κλινική εκδήλωση με σημαντική αύξηση της θνητότητας και της θνησιμότητας. Οι μηχανισμοί πρόκλησης και εξέλιξης της ΧΝΝ δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως και εξακολουθούν να αποτελούν αντικείμενο έρευνας.Η γνωστή θεωρία είναι ότι ελαττώνεται το φυσιολογικό παρέγχυμα από την πίεση των νεφρικών κύστεων καθώς αυτές αυξάνονται σε μέγεθος. Ωστόσο σε πειραματικές μελέτες έχει φανεί ότι η αποσυμπίεση με την παροχέτευση των κύστεων δε βελτίωσε τη νεφρική λειτουργία, ούτε καθυστέρησε την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Επίσης η μελέτη CRISP διαπίστωσε ότι η νεφρική ροή αίματος (δηλαδή η αγγειακή αντίσταση) είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης, τονίζοντας τη σημασία της αγγειασύσπασης και της αγγειακής αναδιαμόρφωση.Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από προοδευτικά επιδεινούμενη αγγειακή σκλήρυνση του προσαγωγού και του μεσολοβίδιων αρτηριών καθώς και από διάμεση φλεγμονή και διάμεση ίνωση. Ακόμα σε ασθενείς με φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική νεφρική λειτουργία η αγγειοδιαστολή που εξαρτάται από τη δράση του NO στο ενδοθήλιο είναι ελαττωματική στα μικρά υποδόρια αγγεία σε σύγκριση με υγιείς ίδιας ηλικίας. Η ελάττωση της βιοδιαθεσιμότητας του NO οδηγεί προφανώς σε χρόνια αγγειοσύσπαση και επακόλουθη αρτηριοσκλήρυνση.Φαίνεται αρκετά πιθανό ότι η ανεπάρκεια του NO συνεισφέρει στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης και τελικά οδηγεί σε νεφροσκλήρυνση και τελικό στάδιο ΧΝΝ. Μεγάλο ενδιαφέρον αναπτύσσεται τα τελευταία χρόνια γύρω από τις μεθυλαργινίνες και ιδιαίτερα την ADMA. Αποτελεί ενδογενή αναστολέα των συνθετασών του NO και βλάπτει την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο διαστολή των αγγείων.Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων που συνδέουν την ADMA με τη πρωτεϊνουρία και την υπέρταση, οι οποίοι αποτελούν κλασσικούς παράγοντες εξέλιξης της νεφρικής βλάβης. Υπάρχουν επίσης αρκετά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η ADMA εμπλέκεται άμεσα στην εξέλιξη της ΧΝΝ. Η ADMA ενδέχεται να κατέχει αιτιολογικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου.Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των επιπέδων ADMA σε δύο ομάδες ασθενών με ΑΕΠΚΝ, με διατηρημένη νεφρική λειτουργία (eGFR>70ml/min) και επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (eGFR=45-70ml/min) και η σύγκρισή τους τόσος με ενήλικες ιδίων δημογραφικών χαρακτηριστικών χωρίς ΑΕΠΚΝ καθώς και η συσχέτισή τους με τα επίπεδα νεφρικής λειτουργίας και τα επίπεδα του οξειδωτικού stress. Στόχος μας ήταν η διερεύνηση αιτιολογικής σύνδεσης της ADMA με την ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας ως πιθανός παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης νεφρικής βλάβης και εξέλιξης της ΧΝΝ σε αυτή των κατηγορία ασθενών.Η πρωτοτυπία της παρούσας μελέτης έγκειται στην διερεύνηση της παρουσίας αυξημένης ADMA από τα αρχικά στάδια της ΑΕΠΚΝ ως πιθανής μηχανιστικής οδού για της πρόκληση και εξέλιξη της νεφρικής βλάβης. Επίσης η διερεύνηση της παρουσίας ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας από αρχικά στάδια, που φαίνεται να αποτελεί ειδικό χαρακτηριστικό γνώρισμα. Τέλος η διερεύνηση της παρουσίας αυξημένου οξειδωτικού stress από τα αρχικά στάδια που πιθανότατα εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της νεφρικής βλάβης.Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψαν τα κάτωθι συμπεράσματα. α) Αυξημένα επίπεδα ADMA εμφανίζεται από πολύ νωρίς στους ασθενείς με ΑΕΠΚΝ. β) Τα επίπεδα ADMA συσχετίζονται θετικά με το εμφανιζόμενο από νωρίς οξειδωτικού stress και αυξάνονται περαιτέρω με την επιδείνωση του. γ) Η παρούσα έρευνα ενισχύει την άποψη ότι η ADMA συμμετέχει στους μηχανισμούς πρόκλησης και εξέλιξης της νεφρικής βλάβης στην ΑΕΠΚΝ.