Το μοντέλο έκφρασης των υποδοχέων σωματοστατίνης, Kiss-1 και του υποδοχέα GPR54 στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης

Abstract

Bladder cancer is the 4th most common cancer in men and the 9th most common cancer in female in developed countries. The prognosis of bladder cancer become worse with advancing stage. Five year survival rate drops from 80-90% in superficial cancer to only 10-15% in metastatic cancer. Risks factors for tumor progression and recurrence include previous tumor recurrence rate, number of tumors, tumor diameter, tumor stage, tumor grade and the presence of carcinoma in situ. Unfortunately, these clinicopathological parameters are limited in their prognostic ability. Therefore identification of molecular determinant of disease progression could provide more specific prognostic information and could be translated into new approaches for drug and biomarker development. In the present study we evalutated for the first time the expression pattern of Kiss1, GPR54 and of the somatostatin receptors 1-5 (SSTRs) in bladder cancer. We initially collected 73 samples from 64 patients, 59 pathological with bladder cancer and 14 with normal urothelium. There were no expression neither of Kiss 1 nor of GPR54. With regard to the SSTRs, SSTR1 was expressed in 24 samples, SSTR2 in 15 samples, SSTR3 in 23 samples, SSTR4 in 16 samples and SSTR5 in all but one. Patients were stratified according to disease status ie normal and pathological, according to stage ie superficial and muscle invasive and according to the presentation ie first presentation or recurrence. Bladder cancer tissue samples expressed lower levels of SSTR3 (p=0.03). We also studied the co-expression patterns of SSTRs in the bladder cancer tissue samples. In 8 cases SSTR5 was the only SSTR expressed, in 8 cases there was coexpression between SSTR5 with another SSTR, in 17 cases there were coexpression of more than 2 SSTRs while in one case there were no expression of SSTR. It is worthy to note that between the 8 cases with coexpression between 2 SSTRs, there were only 3 recurrence and there was no a case with muscle invasive disease. In contrast, there were 4 cases with muscle invasive disease in the samples with expression of only SSTR5 (p=0.05). Our results demonstrate for the first time that there is expression of SSTRin bladder cancer and normal bladder urothelium. Further studies are required to evaluate the significance of our findings.

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι ο 4ος πιο συχνός καρκίνος στους άνδρες και ο 9ος πιο συχνός καρκίνος στις γυναίκες. Η πρόγνωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης χειροτερεύει στα προχωρημένα στάδια, με την 5ετής επιβίωση να μειώνεται από 80-90% στους επιφανειακούς καρκίνους σε μόλις 10-15% στους μεταστατικούς καρκίνους. Δυστυχώς οι μέχρι σήμερα παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη και την υποτροπή της νόσου όπως στάδιο, μέγεθος όγκου, βαθμός διαφοροποίησης και παρουσία in situ έχουν περιορισμένη προγνωστική αξία. Ο προσδιορισμός και ταυτοποίηση μοριακών μηχανισμών που σχετίζονται με την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης θα μπορούσε να συμβάλει στην ακριβέστερη κατανόηση της κλινικής πορείας και πρόγνωσης των όγκων της κύστης καθώς και στην ανακάλυψη διαγνωστικών μεθόδων και θεραπειών που θα έχουν ως στόχο την αντιμετώπιση τόσο του πρωτοπαθούς όγκου όσο και της μετάστασης. Στην παρούσα μελέτη προσπαθήσαμε για πρώτη φορά να διευκρινίσουμε τα μοντέλα έκφρασης της KISS-1, του GPR54 και των υποδοχέων της σωματοστατίνης 1-5 (SSTR 1-5) στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Αρχικώς συλλέξαμε 73 δείγματα από 64 ασθενείς, 59 παθολογικά με καρκίνο και 14 δείγματα φυσιολογικού ουροθηλίου. Τελικώς, ικανά προς ανάλυση ήταν 46 δείγματα. Δεν προέκυψε έκφραση τόσο της Kiss 1 όσο και του υποδοχέα της GPR54. Σχετικά με τους SSTRs, οι SSTR1 ανιχνεύθηκαν σε 24 δείγματα, οι SSTR2 σε 15 δείγματα, οι SSTR3 σε 23 δείγματα, οι SSTR4 σε 16 δείγματα και οι SSTR5 σε όλα πλην ενός. Πραγματοποιήθηκε διαστρωμάτωση των ασθενών σε φυσιολογικούς και παθολογικούς, επιφανειακούς και μυοδιηθητικούς, και πρωτοεμφανιζόμενους και υποτροπιάζων. Η μόνη στατιστικώς σημαντική συσχέτιση παρουσιάστηκε στους SSTR3 όπου τα ποσοστά έκφρασης ήταν μειωμένα στους παθολογικούς ιστούς (p=0.03). Μελετήσαμε επίσης και μοντέλα συνέκφρασης των υποδοχέων SSTRs στα 34 παθολογικά δείγματα όπου και διαπιστώσαμε αποκλειστική έκφραση των SSTR5 σε 8 περιπτώσεις, συνέκφραση SSTR5 με ένα άλλο SSTR σε 8 περιπτώσεις, συνέκφραση πέραν των 2 SSTRs σε 17 περιπτώσεις, ενώ σε μια περίπτωση δεν παρουσιάστηκε καθόλου έκφραση των SSTRs. Είναι χαρακτηριστικό ότι μεταξύ των 8 περιπτώσεων όπου παρουσιάστηκε συνέκφραση μεταξύ SSTR5 και ενός άλλου SSTR μόνο 3 αφορούσαν υποτροπές ενώ δεν διαπιστώθηκε μυοδιηθητική νόσο σε αντίθεση με τις 8 περιπτώσεις με αποκλειστική έκφραση των SSTR5 όπου στις 4 εξ αυτών υπήρχε μυοδιηθητική νόσο (p=0.05). Τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν για πρώτη φορά στην διεθνή βιβλιογραφία την έκφραση των SSTRs στην ουροδόχο κύστη και θέτουν το βιολογικό πλαίσιο για την περαιτέρω μελέτη των μοντέλων έκφρασης τους καθώς και της σημασία τους στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης.