Βιοχημική και γενετική προσέγγιση της απόκρισης της νευροορμονικής ομοιοστασίας και του οστικού μεταβολισμού στη διαδερμική χορήγηση ορμονικής θεραπείας σε γυναίκες με ψυχογενή ανορεξία

Abstract

Objective: Anorexia nervosa is a serious eating disorder of unknown etiologythat occurs mainly in adolescent girls and young women. This condition isassociated with decreased bone mineral density and greater lifetime risk forfractures. Bone mineral acquisition involves the interaction of hormonal factorswith lifestyle. Bone mass at the beginning of the disorder and genetic factors alsoinfluence this process. Because approximately 45% of the bone mineral contentis acquired during puberty, occurrence of anorexia nervosa at this time mayprevent the attainment of optimal bone mass. This bone maleficience occurring tothese patients is a result of long term lack of estrogens. In an attempt to preventfurther decrease in BMD, weight restoration within normal limits, as welltreatments consisting of calcium and vitamin D supplementation are advised forproper management of anorexia nervosa. Per os estrogen administration is notsuccessful because of the concurrent decrease in insulin-like growth factor 1(IGF-1) and testosterone, which are already low in anorexia. However,transdermal hormone replacement treatment with physiologic estrogenreplacement seems more promising.Study design: Prospective case-control studyMethods: Girls diagnosed with AN according to the criteria of APA (proposedDSM-V, 2012) took part in this study. We used pyrosequencing to analyze singlenucleotide polymorphisms of genes encoding vitamin D receptor (VDR), estrogenreceptor alpha (Esr1), collagen type I (COL1A1), and calcitonin receptor (CTR).Relationships between genotype and body mass index (BMI), cycling status,circulating concentrations of estradiol (E2), and lumbar spine bone mineral density (LBMD and LBMD Z-scores) were determined in 40 girls with anorexianervosa and 10 age-matched controls.Results: We found that cases had lower LBMD Z-scores and serum E2concentrations and were more likely to have amenorrhea. Among cases,amenorrhea was associated with low serum E2 level. The distribution of CTR-AluIgenotypes differed between groups, but this polymorphism was not associatedwith LBMD Z-score. Distribution of Esr1-XbaI genotypes did not differ betweengroups, but the AA genotype was associated with decreased LBMD Z-score (≤-1). Carriers of the A allele were more likely to have decreased LBMD Z-scoreregardless of E2 serum concentrations. Carriers of the G allele were more likely tohave a reduced risk of decreased LBMD Z-score which depends on the levels ofcirculating estradiol.Conclusions: In our study, although patients with anorexia nervosa were morelikely to have the wild type (TT) calcitonin receptor polymorphism than agematchedcontrols, CTR-AluI genotype was not associated with LBMD Z-score.Anorexic patients with wild type genotype Esr1-XbaI receptor are in greater riskof decreased BMD in relation to those with the mutated gene, since it appearsthat there is an acting model further increasing the risk through allele action.Prompt recognition of these patients may contribute to the prevention of adversesequelae on bone metabolism through early administration of the propertherapeutic treatment.

Εισαγωγή: H Ψυχογενής Ανορεξία είναι μια σοβαρή διατροφική διαταραχή,αγνώστου αιτιολογίας που εμφανίζεται κυρίως σε έφηβες και νεαρές γυναίκες.Συσχετίζεται με ελαττωμένη οστική πυκνότητα και αύξηση του εφόρου ζωή ςκινδύνου για οστεοπορωτικά κατάγματα, επιπλέον 2 με 3 φορές σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό. Η οστική πυκνότητα εξαρτάται από την αλληλεπίδραση των ορμονικών παραγόντων με τον τρόπο ζωής. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν αυτή τη διαδικασία είναι η οστική μάζα τη χρονική στιγμή εμφάνισης της νόσου και οι γενετικοί παράγοντες, καθώς το 85% της κορυφαίας οστικής πυκνότητας ενός ατόμου είναι γενετικά καθορισμένο. Λόγω του ότι το 45% της οστικής πυκνότητας επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας, η εμφάνιση της Ψυχογενούς Ανορεξίας στην κρίσιμη αυτή αναπτυξιακή περίοδο, μπορεί ναα ποτρέψει την επίτευξη της κορυφαίας οστικής πυκνότητας. Η βλάβη στο οστούν που εμφανίζουν αυτές οι ασθενείς είναι συνεπακόλουθο της μακροχρόνιας ένδειας οιστρογόνων. Μέχρι σήμερα, η ευρέως αποδεκτή κατάλληλη παρέμβαση για την ανάσχεση των απώτερων επιπτώσεων της νόσου στην οστική υγεία αυτών των ασθενών, συνίσταται στην επανάκτηση του φυσιολογικού για την ηλικία σωματικού βάρους και τη συγχορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D. Η από του στόματος χορήγηση οιστρογόνων σαν θεραπευτική επιλογή δεν είναι επιτυχημένη λόγω της περαιτέρω μείωσης του IGF-1 και της τεστοστερόνης. Η εναλλακτική οδός χορήγησης ( διαδερμική), 17-β οιστραδιόλης φαίνεται περισσότερο υποσχόμενη.Σκοπός: Λαμβάνοντας υπόψην τα παραπάνω, και με βάση την παρατήρηση ότι η ελάττωση και ο βαθμός βλάβης της οστικής πυκνότητας, είναι σε κάποιες ανορεκτικές έφηβες ανεξάρτητοι από το εμμηνορρυσιακό status και τη διάρκεια της αμηνόρροιας, θελήσαμε να ελέγξουμε την επίδραση της γενετικής επιβάρυνσης και της ετερογένειας του οστικού μεταβολισμού στην Ψυχογενή Ανορεξία, όπως και στην πιθανή επίδραση στη διαδερμική θεραπεία υποκατάστασης. Υλικό και Μέθοδος: Σ’ αυτή την προοπτική πιλοτική μελέτη έλαβαν μέρος 50 έφηβες ηλικίας 12 έως 21 ετών. Οι 40 ήταν πάσχουσες από ΨΑ, ενώ 10 υγιείς παρόμοιας ηλικίας, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιήθηκαν τα προτεινόμενα κριτήρια της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας (ΑΡΑ), DSM-V. Με την τεχνική της πυροαλληλούχισης αναλύθηκαν μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) γονιδίων που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της βιταμίνης D(VDR), τον alpha οιστρογονικό υποδοχέα (Esr-1), τον υποδοχέα της καλσιτονίνης (CTR) και τον υποδοχέα του κολλαγόνου τύπου Ι(COL1A1), ώστε να αποσαφηνιστεί η πιθανή σχέση τους με το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), τις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης (Ε2), το πρότυπο της εμμηνορρυσίας και την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης(LBMD Z-score ).Αποτελέσματα: Ο πληθυσμός της ομάδας των μαρτύρων είχε μικρότερο LBMD Zscore,μικρότερες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης στον ορό, ενώ ήταν πιο πιθανό να εμφανίζει αμηνόρροια. Η συχνότητα κατανομής των γονοτύπων του CTR-Alulπολυμορφισμού, διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων, χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με το LBM Z-score. Η συχνότητα κατανομής των Esr1-XbaI γονότυπων δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων, αλλά ο ΑΑ γονότυπος συσχετίστηκε με μικρότερη τιμή του LBMD Z-score (≤ -1) στην ομάδα των ασθενών. Οι φορείς του Α αλληλόμορφου, ήταν πιο πιθανό να έχουν ελαττωμένο LBMD Z-score ανεξαρτήτως των τιμών των συγκεντρώσεων της Ε2 στον ορό. Οι φορείς του G αλληλίου φάνηκε να έχουν μειωμένο κίνδυνο να εμφανίσουν οστική βλάβη στη σπονδυλική στήλη, ο οποίος εξαρτάται από τα επίπεδα της κυκλοφορούσης οιστραδιόλης. Συμπεράσματα: Οι φορείς του Τ αλληλόμορφου (wt) του CTR-Alul εμφανίζονται σε σημαντικά αυξημένη συχνότητα στις πάσχουσες από ΨΑ, σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με την πιθανή οστική βλάβη. Οι ανορεκτικές ασθενείς με το μη μεταλλαγμένο γονότυπο του Esr-1XbaIυποδοχέα, έχουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν ελαττωμένη οστική πυκνότητα σε σύγκριση με αυτές που φέρουν το μεταλλαγμένο, καθώς φαίνεται να υφίσταται ένα μοντέλο γονιδιακής δοσολογίας μέσω της δράσης των αλληλίων. Οι πάσχουσες από ΨΑ που φέρουν το G αλληλόμορφο και έχουν υψηλότερες τιμές οιστραδιόλης στον ορό τους, εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο οστικής βλάβης. (Πιθανή προστατευτική δράση του G). Η πρώιμη αναγνώριση αυτών των ασθενών μπορεί να συνεισφέρει στην πρόληψη και ανάσχεση των απώτερων δυσμενών επιπτώσεων της Ψυχογενούς Ανορεξίας στον οστικό μεταβολισμό, μέσω της έγκαιρης χορήγησης της κατάλληλης θεραπείας.