Ανοσομορφολογική και ανογενετική ετερογένεια του λεμφώματος από το κύτταρο του μανδύα: οντογενετικές προεκτάσεις

Abstract

To obtain insight into the ontogeny of mantle cell lymphoma (MCL), we assessed 206 patients from a morphological, immunohistochemical, and immunogenetic perspective. Our series included nodal (n = 151), extranodal (n = 28), and primary splenic (n = 27) MCL cases. Skewing of the immunoglobulin heavy variable (IGHV) gene repertoire was noted, with only four IGHV genes accounting for 46% of cases and approximately 70% of cases (107/154) bearing an imprint of somatic hypermutation (SHM) ranging from minimal to pronounced. Interestingly, a distinctive immunophenotypic and immunogenetic profile was identified for primary splenic MCL, which was enriched for DBA.44-positive cases (P < 0.001) and used the IGHV1-8 gene more frequently (P = 0.02) compared to nodal or extranodal cases, alluding to distinct immunopathogenetic and antigen selection processes. Expression of CD27 (considered a marker of activated B cells) was generally dissociated from SHM and was more prevalent in cases with no or minimal/borderline SHM. These findings support the idea that antigen drive is relevant for most MCL cases, although the specific antigens and the precise location of affinity maturation remain to be elucidated. Moreover, they raise the intriguing hypothesis of multiple cellular origins for MCL.

Αναζητήσαμε επιπρόσθετες ενδείξεις για την οντογένεση του ΛΚΜ από τη μορφολογική, ανοσοϊστοχημική και ανοσογενετική ανάλυση 206 ασθενών. Το 67% των περιπτώσεων (124 από 185) ταυτοποιήθηκε ως κοινή ποικιλία, 48 από 185 περιπτώσεις (ποσοστό 26%) εντάχθηκαν στην βλαστοειδή ποικιλία, ενώ η πλειόμορφη ποικιλία αναγνωρίστηκε μόνο σε 13 από 185 περιπτώσεις (ποσοστό 7%).Η περαιτέρω ανάλυση και εκτίμηση του συνόλου των περιστατικών εστιάστηκε κυρίως: i) στους δείκτες CD27 και IRF4(MUM1), οι οποίοι κανονικά δεν εκφράζονται από τα φυσιολογικά παρθένα Β λεμφοκύτταρα της ζώνης του μανδύα. (Agematsu K 2000) (Tsuboi K, Iida S, Inagaki H, Kato M, et al 2000) ii)στον δείκτη DBA44 ο οποίος φυσιολογικά εκφράζεται στα μονοκυτταροειδή Β-κύτταρα σε διάφορα Β-κυτταρικής προέλευσης λεμφώματα αλλά όχι στο ΛκΜ. (Al Saati T, Caspar S, Brousset P, Chittal S, 1989) iii) στην έκφραση επιφανειακών ανοσοσφαιρινών (IgM,IgD, IgA,IgG).Μετά από την συνδυαστική μελέτη όλων των ανοσοιστοχημικών χρώσεων τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως εξής : i)οι 104 από τις 193 περιπτώσεις (53.9%) ήταν θετικές για τον δείκτη CD27, ii)οι 14 από τις 158 περιπτώσεις (8.8%) ήταν θετικές για τον δείκτη DBA44, iii)οι 46 από τις 83 περιπτώσεις (55.4%) ήταν θετικές για τον δείκτη MuM-1(IRF4), iv)οι 73 από τις 103 περιπτώσεις (71%) ήταν SIgM+SIgD+, οι 24 από τις 103 (23%) ήταν SIgM+SIgD-, και 3 περίπου (3%) ήταν SIgM- SigD+ ή IgG+. Σαράντα επτά από τις 102 περιπτώσεις για τις οποίες είχαμε δεδομένα, (ποσοστό 46%) είχαν υψηλό δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki67 (≥30%). (Hoster E, Rosenwald A, Berger F, Bernd HW, Hartmann S, et al 2016). Οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις ανήκαν στην βλαστοειδή και την πλειόμορφη ποικιλία (23/25, 92% και 10/10, 100% αντίστοιχα) σε αντίθεση με την κοινή ποικιλία στην οποία παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερο ποσοστό (14/57,24,5%) (p<0.001). Παράλληλα, μελετήθηκαν 154 περιστατικά ασθενών με ΛκΜ στα οποία έγινε εκλεκτική ενίσχυση των αναδιαταγμένων γονιδίων IGHV. Από την ανάλυση του IGHV γονιδίου προκύπτει υπεροχή της ομάδας IGHV3-21 (21/154 : 13.6%) ενώ ακολουθεί η ομάδα IGHV4-34 με μικρή διαφορά( 19/154: 12.3%), η ομάδα IGHV3-23 (16/154, 10.4%) και η ομάδα γονιδίων IGHV1-8 (15/154, 9.7%). Όλα τα ευρήματα ως εδώ επιβεβαιώνουν και ενισχύουν προηγούμενες μελέτες σχετικά με την ανοσοφαινοτυπική ετερογένεια που παρατηρείται στο ΛκΜ. (Gao J, Peterson L, Nelson B ,et al 2009), ενώ παράλληλα προσθέτουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την έκφραση επιφανειακής ανοσοσφαιρίνης. Ορισμένοι συνδυασμοί ανοσοφαινοτυπικων και ανοσογενετικών ευρημάτων, οι οποίοι ταυτοποιήθηκαν για πρώτη φορά διεθνώς στην παρούσα μελέτη, διαφέρουν σαφώς από το προφίλ του παρθένου λεμφοκυττάρου της ζώνης του μανδύα (απουσία ΣΥΜ, CD27-, IRF4-, DBA.44-). Τα συγκεκριμένα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της αλληλεπίδρασης με το μικροπεριβάλλον στην ανάπτυξη και εξέλιξη του ΛΚΜ. Επίσης, υπαινίσσονται ισχυρά την ύπαρξη πολλαπλών οντογενετικών οδών ή, εναλλακτικά, διαφορετικών Β λεμφοκυττάρων προέλευσης για το ΛΚΜ.