Συνδυασμένη γενετική προσέγγιση οστεοπόρωσης και αθηροσκλήρυνσης σε γυναίκες με ψυχογενή ανορεξία

Abstract

Anorexia nervosa (AN) is associated with distorted function of the hypothalamus- pituitary-gonadal axis, and thus adverse effects on skeletal integrity. We aimed to identify the combination of polymorphisms linked with deterioration of bone health in a sample of adolescent girls with AN. Patients and Methods: This cross-sectional study consisted of 40 young girls (12-21 years old), diagnosed with AN according to the American Psychiatry Association Criteria. Detailed medical history was recorded for all participants and blood samples were taken for hormonal evaluation and genotyping. Lumbar spine bone density (BMD) was evaluated using Dual energy X-ray absorptiometry. Results: Lower BMD values were observed in girls with: i) presence of the CTR-AluI polymorphism vs wild type (BMD, CC&CT vs TT genotypes: 0.84±0.21g/cm2vs 0.96±0.12g/cm2, p-value=0.028); ii) presence of the MTHFR677T polymorphism vs wild type (BMD, TT&CT vs CC genotypes: 0.86±0.23g/cm2vs 0.94±0.11g/cm2, p-value=0.047, adjusted for age, BMI, amenorrhoea). BMD measures exhibited a graded stepwise decrease with the addition of the CTR-AluI and/or MTHFR677 polymorphic variant (BMD, wild type vs one vs two polymorphic variants: 0.97±0.11g/cm2 vs 0.90±0.11g/cm2vs 0.75±0.33g/cm2, p-value for linear trend 0.011). Girls carrying the MTHFR677 polymorphism had 5.67- times higher odds of higher BMI (BMI >16.4kg/m2vs ≤16.4kg/m2, MTHFR677 polymorphism, CT&TT vs CC genotypes: OR=5.667, 95% CI: 1.254—25.606, p-value=0.024). Mean values of BMI Z-score differed between cases carrying the MTHFR A1298C polymorphism vs wild type (CA+CC vs AA genotypes: BMI Z-score: -2.51±1.39 vs 1.80±1.29, p-value=0.091). Multivariate regression analysis showed that AN-girls with higher BMI z-scores have significantly lower odds of carrying the MTHFR A1298C polymorphic variant compared to AN-girls with BMI z-scores within the lowest quartile (Q4 vs Q1, CA+CC genotype vs AA genotype: OR 0.047, p-value=0.032), adjusted for age, estrogen levels and duration of amenorrhoea. The prevalence of MTHFR C677T polymorphic variant or the combined prevalence of either MTHFR polymorphic variant (C677T or A1298C) did not differ between quartiles of BMI z-score adjusted for age. Conclusion: Combined presence of MTHFR677, CTR-AluI and MTHFR A1298C polymorphisms is associated with lower bone density in young girls with anorexia nervosa, implying a dose-response effect. The association between MTHFR677 and bone metabolism is likely mediatedby body weight.

Η ψυχογενής ανορεξία (ΨΑ) αποτελεί ένα νόσημα όπου ένας από τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην εκδήλωσή του αποτελεί η δυσλειτουργία του άξονα υποθάλαμος- υπόφυση-γονάδες με δυσμενείς επιδράσεις στην σκελετική ακεραιότητα των ασθενών. Στόχος: Ο προσδιορισμός των πιθανών συσχετίσεων των πολυμορφισμών που συνδέονται με την επιδείνωση της σκελετικής υγείας σε ένα δείγμα εφήβων και ενήλικων κοριτσιών με ΨΑ. Υλικό και Μέθοδος: Η μελέτη διεξήχθη σε δείγμα 40 γυναικών ηλικίας από 12 έως 21 ετών με διαγνωσμένη ΨΑ σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας. Η στρατηγική συλλογής δεδομένων περιελάμβανε τη λήψη λεπτομερούς ιατρικού ιστορικού, ενώ ελήφθησαν δείγματα αίματος με σκοπό το γονιδιακό έλεγχο και την ορμονολογική αξιολόγηση των συμμετεχόντων. Η οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (BoneMassDensity, BMD) εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας διπλής απορροφησιομετρία ακτίνων Χ. Αποτελέσματα: Χαμηλότερες τιμές BMD παρατηρήθηκαν σε κορίτσια με: i) παρουσία του CTR-AluI πολυμορφισμoού έναντι του άγριου τύπου (BMD, CC&CT έναντι γονότυπων ΤΤ: 0.84 ± 0.21 g / cm2 έναντι 0,96 ± 0,12 g / cm2, ρ-τιμή = 0,028), ii) παρουσία πολυμορφισμού MTHFR677T έναντι άγριου τύπου (BMD, ΤΤ &CT έναντι γονοτύπων CC: 0,86 ± 0,23 g / cm2 έναντι 0,94 ± 0,11 g / cm2, ρ-τιμή = 0,047, προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία, Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), αμηνόρροια). Οι τιμές BMD παρουσίασαν μία κλιμακωτή σταδιακή μείωση με την προσθήκη του CTR-AluI και / ή του MTHFR677 πολυμορφισμού (BMD, άγριου τύπου έναντι ενός έναντι δύο πολυμορφικών παραλλαγών:0,97 ± 0,11 g / cm2 έναντι 0,90 ± 0,11 g / cm2 έναντι 0,75 ± 0,33 g / cm2, ρ-τιμή για γραμμική συσχέτιση 0,011). Τα κορίτσια που έφεραν τον πολυμορφισμό MTHFR677 είχαν 5.67 φορές υψηλότερες πιθανότητες για μεγαλύτερο ΒΜΙ (ΒΜΙ > 16,4 kg/m2 έναντι ≤ 16,4 kg/m2, πολυμορφισμός MTHFR677, CT&TT έναντι CC γονοτύπων: OR = 5.667, 95% CI: 1.254-25.606, ρ-τιμή = 0.024). Οι μέσες τιμές των BMI Ζ-score διαφέρουν σχεδόν σημαντικά μεταξύ των περιπτώσεων που φέρουν τον πολυμορφισμό MTHFR A1298C έναντι αυτών του wild type (CA + CC έναντι ΑΑ γονότυποι: ΒΜΙ Ζ-score: -2,51 ± 1,39 έναντι 1,80 ± 1,29, ρ-τιμή = 0,091). Η ανάλυση πολυπαραγοντικής παλινδρόμησης έδειξε ότι τα κορίτσια με ΒΜΙ Ζ- scores στο άνω τεταρτημόριο είχαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο να φέρουν τoν πολυμορφισμό MTHFR A1298C σε σύγκριση με το κατώτερο τεταρτημόριο (CA + CC γονότυπος έναντι ΑΑ γονότυπος: OR 0,047, p-value = 0,032), προσαρμοσμένο ανάλογα με την ηλικία, τα επίπεδα οιστρογόνων και τη διάρκεια της αμηνόρροιας. Συμπεράσματα: Η συνδυασμένη παρουσία των πολυμορφισμών MTHFR677, CTR-AluI και MTHFR A1298C φαίνεται να σχετίζεται με χαμηλότερη οστική πυκνότητα σε νεαρές γυναίκες με νευρική ανορεξία, υποδηλώνοντας την ύπαρξη επίδρασης του τύπου δόσης-απόκρισης. Η σχέση μεταξύ του MTHFR677 και του μεταβολισμού των οστών είναι πιθανώς επαγόμενη από το σωματικό βάρος των ασθενών.