Παράγοντες του στρώματος του όγκου και αποπτωτικά μόρια στον γαστρικό καρκίνο

Abstract

Background : Caspase-8 and caspase-9 (CASP9) are protease enzymes that play essential roles in regulating apoptosis. Stromal-cell derived factor-1 (SDF-1), a CXC chemokine, is important for growth, angiogenesis and metastasis of tumor cells. Survivin is a member of the inhibitor of apoptosis family of proteins. E-selectin is an adhesion molecule expressed on activated endothelial cells and plays an important role in the mechanism of cancer metastasis, regulating the adhesion of circulating cancer cells to the blood vessels. Our aim was to investigate the association of these molecules most common gene polymorphisms with gastric cancer (GC) susceptibility. Methods : We performed a case-control study of 88 gastric cancer cases and 480 controls to analyze the association between CASP8 -652 6N ins/del, CASP9 -1263 A>G, SDF1-3'A, survivin promoter -31G/C and E-selectin S128R gene polymorphisms and GC susceptibility. The genotyping analysis was done by Polymerase chain reaction -restriction fragment length polymorphism method. Results : CASP8 -652 6N ins/del polymorphism and CASP9 -1263 GG genotype were observed to be significantly associated with a lower risk of gastric cancer. Both CASP8 del/del and CASP9 -1263 GG genotypes were associated with increased overall survival in gastric cancer patients. The SDF1-3'A genotype frequencies for GG, GA and AA were 44.32, 48.86 and 6.92% in patients and 42.71, 47.71 and 9.58% in healthy subjects, respectively. GA+AA genotype frequency and A allele distribution were not identified as significantly different between gastric cancer cases and controls. The survivin frequencies for GG, GC and CC were 20.45, 50 and 29.54% in patients and 33.96, 45 and 21.04% in control group, respectively. The C carriers (GC+CC genotype) and the C allele were over-represented among the gastric cancer cases (P=0.013 and P=0.0083, respectively). The E-selectin S128R C allele, CA and CC genotypes were over-represented among the GC cases. However, carrying the C allele was associated with poor survival.No statistically significant association was observed between all the above polymorphisms and tumor characteristics. Conclusions : The CASP8 -652 6N ins/del and the CASP9 -1263 A>G polymorphisms were observed to play a protective role in GC predisposition. The survivin promoter -31G/C polymorphism may confer an increased susceptibility to gastric cancer, while the SDF1-3'A polymorphism may not be a candidate genetic variant to select individuals at higher risk of developing gastric cancer. The E-selectin S128R C allele may confer an increased susceptibility to gastric cancer development and correlate with a poor prognosis.

Εισαγωγή – Σκοπός: Οι κασπάσες -8 και -9, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της απόπτωσης. Ο προερχόμενος από το στρώμα παράγοντας 1 (SDF-1), μέλος της οικογένειας χημειοκινών CXC, είναι σημαντικός για την ανάπτυξη, την αγγειογένεση και την μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Η σουρβιβίνη αποτελεί μέλος της οικογένειας των αναστολέων της απόπτωσης (IAPs). Η Ε-σελεκτίνη είναι ένα μόριο προσκόλλησης που εκφράζεται στα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα και παίζει σημαντικό ρόλο στον μηχανισμό της μετάστασης, ρυθμίζοντας την προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων, που έχουν εισέλθει την κυκλοφορία, στα αιμοφόρα αγγεία. Σκοπός του ερευνητικού πρωτοκόλλου ήταν η συσχέτιση των πιο κοινών γενετικών πολυμορφισμών των παραπάνω παραγόντων με την προδιάθεση για γαστρικό καρκίνο. Μέθοδος : Στην παρούσα μελέτη «ασθενών - μαρτύρων» συμμετείχαν 88 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και 480 υγιή άτομα ως ομάδα ελέγχου. Μελετήθηκαν οι γενετικοί πολυμορφισμοί CASP8 -652 6N ins/del, CASP9 -1263 A>G, SDF1-3'A, -31G/C του εκκινητή της σουρβιβίνης και Ε-σελεκτίνη S128R και η συσχέτιση τους με τον γαστρικό καρκίνο. Η γονοτυπική ανάλυση των πολυμορφισμών διεξήχθη χρησιμοποιώντας την τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης και ανάλυσης πολυμορφισμού μήκους θραυσμάτων εκ περιορισμού (PCR-RFLP). Αποτελέσματα : Ο πολυμορφισμός CASP8 -652 6N ins/del και ο γονότυπος CASP9 -1263 GG συσχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. Οι πολυμορφισμοί CASP8 del/del και CASP9 -1263 GG συσχετίζονται με αυξημένη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο.Οι συχνότητες των SDF1-3' A γονοτύπων GG,GA και AA ήταν 44.32, 48.86 και 6.82% στους ασθενείς και 42.71, 47.71 και 9.58% στα υγιή άτομα αντίστοιχα. Η συχνότητα του γονοτύπου GA + AA και η κατανομή του αλληλίου Α δεν είχαν σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και στην ομάδα ελέγχου. Η συχνότητα των γονοτύπων της σουρβιβίνης GG, GC και CC ήταν 20.45, 50 και 29.54% στους ασθενείς και 33.96, 45 and 21.04% στους υγιείς αντίστοιχα. Ο γονότυπος GC+CC και το C αλλήλιο ήταν υπερεκφρασμένα στους ασθενείς με γαστρικό καρκίνο (P=0.013 και P=0.0083, αντίστοιχα). Οι γονότυποι της Ε-σελεκτίνης S128R CA και CC αλλά και το C αλλήλιο ήταν πολύ πιο συχνοί στα άτομα με γαστρικό καρκίνο. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική στατιστικά συσχέτιση κανενός από τους παραπάνω πολυμορφισμούς με τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά των όγκων. Συμπεράσματα : Οι πολυμορφισμοί CASP8 -652 6N ins/del και CASP9 -1263 A>G παρατηρήθηκε ότι παίζουν προστατευτικό ρόλο στην προδιάθεση για γαστρικό καρκίνο. Ο πολυμορφισμός -31G/C του εκκινητή της σουρβιβίνης προσδίδει αυξημένη προδιάθεση για καρκίνο στομάχου, ενώ ο πολυμορφισμός SDF1-3'A ίσως να μην αποτελεί καλό υποψήφιο γενετικής παραλλαγής για την επιλογή των ατόμων υψηλότερου κινδύνου ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου. Τέλος το C αλλήλιο της Ε-σελεκτίνης S128R μπορεί να παρέχει αυξημένη προδιάθεση ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου και κακή πρόγνωση.