Autonomic regulation of the cardio-respiratory interactions during sleep. Interpretation through a cardiorespiratory system model

Cardiovascular rhythmicity is modulated by the autonomic sympathetic and vagal influences; thus, by analyzing the Heart Rate Variability (HRV) signal, it is possible to investigate the autonomic cardiovascular control. Time domain and frequency domain HRV analysis has proven to be a powerful tool in the detection of autonomic dysfunctions in pathological conditions, including pathologies affecting the cardiovascular system. Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries and, also because of this, researchers have focused in recent times on the development of markers for the diagnosis and prognosis of cardiac pathologies and for the cardiovascular risk stratification. Recently, a growing interest has been manifested towards the application of non-linear methodologies of analysis to the HRV signal, which might provide a more insightful description of the HRV dynamics. In recent years, great interest has been manifested on the cardiovascular control during sleep, also given the evidence that many sleep disorders have been proved to be associated with cardiovascular disorders. Sleep is physiologically characterized by changes in the autonomic regulation of the cardiovascular activity. Evidence suggests a predominant vagal drive to the heart and a reduced sympathetic tone during non-rapid eye movement (NREM) sleep and an increased sympathetic modulation, with fluctuations between vagal and sympathetic influences, during rapid eye movement (REM) sleep. Like cardiac activity, respiration undergoes important modifications during sleep as well, physiologically becoming more regular during deep sleep and more frequent during REM sleep. The association between cardiac and respiratory rhythms has been widely recognized and evidence exists that it can be impaired by disease affecting the respiratory system. Also because of this, in recent years the study of the cardiorespiratory coupling has elicited great interest among sleep researchers. The final dissertation was articulated around two major aims. The first part was devoted to present the results of the clinical studies we conducted to investigate, by applying frequency domain analysis of HRV and respiratory signals, the autonomic cardiac regulation and the cardiopulmonary coupling during sleep on healthy and pathological subjects. The second part consisted in the application of non-linear methodologies to investigate HRV complexity during sleep in two pathological populations. The presented studies serve the purpose of providing a better knowledge of the pathophysiological state in the investigated conditions, a deep understanding of which is fundamental to assist experts in the diagnosis and management of pathologies. In this field, great importance is attributed to the modeling of physiological systems with the aim to realistically simulate the system behavior in physiological and pathological conditions. The PNEUMA model was developed by the researchers of the University of Southern California to meet this necessity. The final part of the work was dedicated to give an interpretations of the experimental results obtained, using the PNEUMA model. A set of simulations were performed with the aim to reproduce the status of the autonomic regulation system observed in our previous studies on healthy subjects and different categories of patients. The objective was to interpret our experimental results and to give a more complete characterization of the cardiorespiratory status in each of the analyzed pathological populations. For all analyzed conditions deviations from the physiological behavior of the cardiorespiratory autonomic modulation and of the cardiorespiratory coupling were observed, and analogous alterations in the estimated cardiorespiratory parameters were observed. Our results might represent an interesting starting point to improve the therapeutic strategies currently available for the management of the investigated pathologies. The cardiorespiratory alterations observed in the different pathological populations suggest that the treatment and rehabilitation of the respiratory function are of great importance not only for the restoration of the respiratory function itself, but also for the preservation of autonomic and cardiac functionality. Available knowledge about the relationships between sleep-disordered breathing and cardiovascular disease remains incomplete. The complex dynamics of the physiological events underlying respiratory instability during sleep make it difficult to distinguish cause from effect. A mathematical modeling approach could make it possible to separate the influences of the interacting physiological mechanisms and to reach a better understanding of how each of them contributes to the complex dynamics of the cardiorespiratory control in different conditions.

L’attività cardiovascolare è modulata dall’influenza autonomica simpatica e parasimpatica; attraverso l’analisi del segnale di variabilità cardiaca (Heart Rate Variability, HRV) è possibile studiare la regolazione autonomica cardiovascolare. L’analisi della HRV nei domini del tempo e della frequenza è uno strumento utile per l’individuazione di disfunzioni autonomiche in condizioni patologiche, comprese patologie che interessano il sistema cardiovascolare. Le patologie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte nei paesi sviluppati e, anche per questo, molti ricercatori hanno recentemente focalizzato la loro attenzione sullo sviluppo di marker per la diagnosi e la prognosi di patologie cardiache e per la stratificazione del rischio cardiovascolare. Negli ultimi anni, un grande interesse è stato manifestato nei confronti dell’applicazione di metodologie non lineari per l’analisi del segnale HRV, che potrebbero fornire una descrizione più dettagliata delle dinamiche cardiovascolari. Recentemente, un grande interesse è stato manifestato nei confronti del controllo cardiovascolare durante il sonno, anche perché è stato dimostrato che molti disturbi del sonno sono associati a disturbi cardiovascolari. Il sonno è caratterizzato, in condizioni fisiologiche, da variazioni nella regolazione autonomica dell’attività cardiovascolare. L’evidenza sperimentale suggerisce una prevalente influenza vagale e un ridotto tono simpatico durante il sonno non REM (non-rapid eye movement) e un’aumentata modulazione simpatica, con oscillazioni tra le influenze simpatiche e parasimpatiche, durante il sonno REM. Anche l’attività respiratoria subisce importanti variazioni durante il sonno diventando, in condizioni fisiologiche, più regolare durante il sonno profondo e più frequente durante il sonno REM. L’associazione tra i ritmi cardiaco e respiratorio è stata ampiamente riconosciuta ed è stato provato che può risultare danneggiata in presenza di patologie a carico del sistema respiratorio. Anche per questo motivo, negli ultimi anni lo studio dell’accoppiamento cardiorespiratorio ha suscitato grande interesse nella comunità scientifica. La dissertazione è stata articolata con due obiettivi principali. La prima parte è dedicata alla presentazione dei risultati degli studi clinici condotti per studiare, attraverso l’analisi spettrale dei segnali HRV e respiratorio, la regolazione autonomica cardiaca e l’accoppiamento cardiorespiratorio durante il sonno, in soggetti sani e patologici. La seconda parte consiste nella presentazione dei risultati ottenuti applicando metodologie di analisi non lineare per lo studio della complessità della HRV durante il sonno, in due popolazioni patologiche. Gli studi presentati hanno permesso di migliorare la conoscenza dello stato pato-fisiologico nelle condizioni studiate; una comprensione dettagliata di tale stato è fondamentale per assistere gli esperti nella diagnosi e nel trattamento delle specifiche patologie. In questo ambito, una grande importanza è attribuita alla modellizzazione dei sistemi fisiologici con l’obiettivo di simulare realisticamente il comportamento del sistema in condizioni fisiologiche e patologiche. Il modello PNEUMA è stato sviluppato dai ricercatori della University of Southern California per rispondere a questa esigenza. La parte finale del lavoro è stata dedicata a fornire un’interpretazione dei risultati sperimentali ottenuti, usando il modello PNEUMA. Sono state condotte una serie di simulazioni con l’obiettivo di riprodurre lo stato del sistema di regolazione autonomica osservato nei precedenti studi su soggetti sani e diverse categorie di pazienti. L’obiettivo era l’interpretazione dei risultati sperimentali e una più completa caratterizzazione dello stato cardiorespiratorio in ciascuna popolazione patologica analizzata. Per tutte le condizioni sono state osservate delle deviazioni rispetto al comportamento fisiologico, sia per la modulazione autonomica cardiorespiratoria, sia per l’accoppiamento cardiovascolare, e analoghe alterazioni sono state osservate nei parametri cardiorespiratori stimati. I risultati del presente lavoro di tesi potrebbero rappresentare un interessante punto di partenza per il miglioramento delle strategie terapeutiche attualmente disponibili per il trattamento delle patologie studiate. Le alterazioni cardiorespiratorie osservate nelle diverse popolazioni suggeriscono che il trattamento e la riabilitazione della funzionalità respiratoria sono di grande importanza non solo per il ripristino della funzionalità respiratoria in sé, ma anche per il mantenimento delle funzionalità cardiaca e autonomica. Resta ancora molto da capire riguardo alla relazione tra i disturbi del sonno e le patologie cardiorespiratorie. La complessa dinamica che caratterizza gli eventi fisiologici alla base dell’instabilità respiratoria durante il sonno rendono difficile distinguere tra causa e effetto. Un approccio basato sulla modellizzazione matematica potrebbe rendere possibile separare le influenze dei diversi meccanismi fisiologici e raggiungere una migliore comprensione del contributo di ciascuno di essi, in diverse condizioni, alle complesse dinamiche del controllo cardiorespiratorio.