Roles of dopamine-glutamate receptor heteromers in discrete phases of cocaine-evoked adaptations
Rôle des hétéromères formés par les récepteurs de la dopamine et du glutamate dans les adaptations à long terme induites par la cocaïne
Résumé
Addictive substances hijack reward-dependent learning by increasing dopamine (DA) in the mesolimbic system, in particular in the striatum, where it modulates durably excitatory glutamatergic transmission and contributes to the establishment of persistent behavioral alterations. The integration of dopaminergic and glutamatergic signals within the striatum is achieved by the medium-size spiny neurons of the striatum (MSN), which form two mostly segregated populations: the MSN of the "direct pathway" expressing DA D1 receptors (D1R-MSN) and those of the "indirect pathway" which express the DA D2 receptors (D2R-MSN). A prevailing hypothesis is that the surge of DA evoked by drugs of abuse facilitates D1R-MSN activation through the stimulation of D1R, which promotes reinforcement, whereas the D2R-mediated inhibition of D2R-MSN prevent their so-called anti-reward action. Our laboratory has previously shown that the physical interaction (i.e. heteromerization) between D1R and the NMDA glutamate receptor (NMDAR) was necessary for the facilitation of glutamatergic transmission by DA in D1R-MSN. Conversely, others have shown that the D2R/NMDAR interaction underlies the inhibitory effect of DA on NMDAR signaling in D2R-MSN.However, the modulation and function of these heteromers in vivo in responses to cocaine are still unknown. Using the “proximity ligation assay” technique, we found that locomotor sensitization induced by repeated exposure to cocaine is associated with the formation of D1R/NMDAR heteromers in the Nucleus Accumbens (NAc) and the Dorsal Striatum, while the D2R/GluN2B heteromerization is mainly observed within the NAc. To identify the roles of the DAR/NMDAR heteromers in the different phases of the molecular, morphological and behavioral adaptations induced by cocaine in vivo, we designed a viral-based approach to disrupt the DAR/NMDAR heteromers in a controlled manner over time owing to a doxycycline-dependent promoter. We found that the disruption of the D1R/NMDAR interaction in the NAc blocks cocaine-evoked long-term synaptic plasticity in D1R-MSN and the development of both psychomotor sensitization and conditioned place preference (CPP). By contrast, blocking the D2R/NMDAR interaction interferes with the maintenance of cocaine psychomotor sensitization and CPP. The observation of a preferential involvement of the D2R/GluN2B heteromers in the maintenance of behavioral responses to cocaine and their lack of effect in natural reward suggests that this subtype of heteromers could be a promising therapeutic target. Based on this hypothesis, we developed the detection of D2R/NMDAR complexes from human post-mortem striatal tissues prepared from individuals with a history of psychostimulants dependence or healthy subjects. This allowed us to show that, despite a sharp decrease in D2R expression, the proportion of D2R forming heteromers with NMDAR is three-fold higher in addict subjects compared to healthy controls. This work therefore reinforces the evidence of the central role of interactions between the dopaminergic and glutamatergic systems in drug responses and identifies the DAR/NMDAR heteromers as molecular targets with therapeutic potential not only in addiction but also for the numerous psychiatric disorders associated with an imbalance between dopaminergic and glutamatergic transmissions.
Les substances addictives détournent les apprentissages par la récompense en augmentant la dopamine (DA) dans le système mésolimbique, en particulier dans le striatum, où elle module durablement la transmission glutamatergique excitatrice et contribue à la mise en place d’altérations comportementales persistantes. L’intégration des signaux dopaminergique et glutamatergique au sein du striatum est réalisée par les neurones moyen épineux du striatum (MSN), qui forment deux populations majoritairement distinctes : les MSN de la « voie directe » exprimant les récepteurs D1 de la DA (D1R-MSN) et ceux de la « voie indirecte » qui expriment les récepteurs D2 de la DA (D2R-MSN). Une hypothèse qui prévaut à l’heure actuelle est que la libération de DA induite par les drogues active les D1R-MSN, ce qui promeut le renforcement, alors qu’elle inhibe les D2R-MSN, diminuant ainsi leurs fonctions « anti-renforcement ». Les travaux du laboratoire ont montré que l’interaction physique (i.e. hétéromérisation) entre le D1R et le récepteur NMDA (NMDAR) du glutamate était nécessaire à la facilitation de la transmission glutamatergique par la DA dans les D1R-MSN. À l'inverse, d'autres travaux ont montré que l'interaction D2R / NMDAR sous-tend l'effet inhibiteur de DA sur la signalisation NMDAR dans les D2R-MSN. Toutefois, la modulation et la fonction de ces hétéromères in vivo dans les réponses induites par la cocaïne sont encore inconnues. À l'aide du test de « proximity ligation assay », nous avons montré que la sensibilisation locomotrice induite par des expositions répétées à la cocaïne est associée à la formation d'hétéromères D1R/NMDAR dans le Noyau Accumbens (NAc) et le Striatum Dorsal, tandis que l'hétéromérisation D2R/GluN2B est majoritairement observée au sein du NAc. Pour identifier les rôles des hétéromères DAR / NMDAR dans les différentes phases des adaptations moléculaires, morphologiques et comportementales induites par la cocaïne in vivo, nous avons conçu une approche virale pour perturber les hétéromères DAR / NMDAR de manière contrôlée dans le temps grâce à un promoteur dépendant de la doxycycline. Nous avons constaté que la perturbation de l'interaction D1R / NMDAR dans le NAc bloque la mise en place des altérations synaptiques induites par la cocaïne dans les D1R-MSN ainsi que le développement de la sensibilisation locomotrice et de la préférence de lieu conditionné par la cocaïne (CPP). A l’inverse, le blocage de l'interaction D2R / NMDAR interfère avec le maintien de la sensibilisation psychomotrice et de la CPP à la cocaïne. L’observation d’un rôle préférentiel des hétéromères D2R/GluN2B dans la maintenance des réponses comportementales à la cocaïne et leur absence d’effet dans le cas d’une récompense naturelle suggèrent que ce sous-type d’hétéromère pourrait être une cible thérapeutique à envisager. J’ai donc mis au point la détection des complexes D2R / NMDAR à partir des tissus striataux humains post-mortem issus d’individus avec un historique de dépendance aux psychostimulants ou des sujets sains. Ceci m’a permis de montrer, qu’en dépit d’une forte baisse de l’expression du D2R, la proportion de D2R formant des hétéromères avec les NMDAR est trois fois supérieure chez les sujets dépendants par rapport au sujets sains. Ce travail renforce donc les évidences en faveur d’un rôle central des interactions entre les systèmes dopaminergique et glutamatergiques dans les réponses aux drogues et identifie les hétéromères DAR / NMDAR comme des cibles moléculaires avec un potentiel thérapeutique non seulement dans la dépendance aux drogues mais également pour les nombreux troubles psychiatriques associés à un déséquilibre entre les transmissions dopaminergiques et du glutamatergiques.
Origine : Version validée par le jury (STAR)