Impact of exercise training on cancer-induced cardiac cachexia

Abstract

With the incidence and prevalence of cancer expected to increase in the coming years, an increase in the incidence of concomitant paraneoplastic syndromes with great impact in patient quality of life and survival can also be expected. Since exercise training provides several cardiovascular benefits in both physiologic and pathologic conditions, its use as a preventive and/or therapeutic tool for cancer-induced cardiac cachexia has been hypothesised. In this work, we report on the current knowledge on cancer-induced cardiac cachexia, a syndrome with impact at the functional, cellular and molecular levels, and discuss the molecular pathways that may be modulated by exercise training in this setting, particularly, modulation of tumoral activity, metabolism and antioxidant defences, and cardiac fibrosis and regeneration. Based on this knowledge, and given that prostate cancer (PCa) is one of the most incident and prevalent cancers, the impact of life-long exercise training on cardiac function and remodelling was studied in an animal model with chemically- and hormonally-induced PCa. Despite subtle changes in animals’ cardiac function, PCa promoted an increase of acylcarnitines and branched-chain amino acids, together with diminished mitochondrial efficiency, which is indicative of energetic storages depletion in the heart, adipose tissue, and possibly other muscle groups. On the other hand, the heart of trained PCa animals was more reliant on fatty acid oxidation, without involvement of amino acid metabolism, which appeared to be related with increased mitochondrial efficiency, through the modulation of expression of molecular regulators, such as PGC-1α, and molecular effectors, such as ATP synthase β and citrate synthase. At the same time, the increased expression of CITED4, a marker of cardiac regenerative capacity, was detected in these animals. These changes were apparently associated with increased expression of androgen and oestrogen receptors in the heart.

Com o aumento da incidência e prevalência de cancro nos próximos anos, é expectável um aumento na incidência das síndromes paraneoplásicas que, por sua vez, têm um elevado impacto na qualidade de vida e sobrevida dos pacientes oncológicos. O exercício físico confere vários benefícios ao nível da função cardiovascular, tanto em condições fisiológicas como patológicas, pelo que se questionou a sua potencial utilização como medida preventiva e/ou terapêutica na caquexia cardíaca induzida pelo cancro. Assim, neste trabalho, reuniu-se o conhecimento atual sobre a caquexia cardíaca induzida pelo cancro, uma síndrome com impacto ao nível funcional, celular e molecular, discutindo-se as vias moleculares que poderão estar a ser moduladas no coração pelo exercício físico. Neste contexto, é de salientar a modulação da proliferação tumoral, do metabolismo e defesas antioxidantes, e da fibrose e regeneração cardíaca. Com base neste conhecimento, e tendo em consideração que o cancro da próstata (CaP) é um dos mais incidentes e prevalentes a nível mundial, foi avaliado o impacto do exercício físico de longa duração na função e reestruturação cardíaca de um modelo animal de CaP induzido por via química e hormonal. Apesar de apenas se terem verificado alterações subtis na função cardíaca dos animais pelo CaP, detetou-se um aumento de acilcarnitinas e aminoácidos ramificados no coração, em conjunto com diminuição da eficiência mitocondrial, indicativo de depleção das reservas energéticas do coração, do tecido adiposo e possivelmente de outros grupos musculares. Por sua vez, os resultados obtidos nos animais com CaP treinados evidenciaram um aumento mais subtil do metabolismo de ácidos gordos, não demonstrando qualquer alteração do metabolismo de aminoácidos ramificados, o que parece estar relacionado com um aumento da eficiência mitocondrial, através da modulação da expressão quer de mediadores moleculares, como o PGC-1α, quer de efetores, como a citrato sintase ou ATP sintase β. Ao mesmo tempo, um aumento da expressão de CITED4 foi detetado nestes animais, indicativo de ativação das vias de regeneração cardíaca. Estas alterações parecem relacionar-se com o aumento de expressão dos recetores de androgénio e estrogénio no coração.