Selective antagonism of sigma-1 receptors as a new strategy for pain treatment : behavioural and neurochemical studies

Abstract

In the present thesis, and in the context of the Sigma-1 receptor (σ1R) research project running at the pharmaceutical company ESTEVE, we addressed, at the preclinical level, the role played by selective σ1R antagonism/blockade in nociception in order to ascertain the therapeutic interest of σ1R antagonists in pain treatment. Taking advantage of using selective σ1R pharmacological tools and the in vivo microdialysis technique, the mechanism and the site of action of selective antagonism of σ1R were investigated in pain conditions involving sensitization (formalin model) as well as in acute thermal pain (tail-flick test) to look at the modulation of opioid-induced efficacy and safety-related outcomes. The results of this thesis provide new knowledge about σ1R as a pain target suitable for therapeutic intervention to get analgesia and support the use of σ1R antagonists as opioid adjuvants to treat pain conditions

En aquesta tesi, i en context amb el projecte de recerca sobre el receptor Sigma-1 (σ1R) que té lloc a l’empresa farmacèutica ESTEVE, hem estudiat, a nivell preclínic, el paper de l’antagonisme/bloqueig selectiu del σ1R en nocicepció, per tal de determinar l’interès terapèutic dels antagonistes del σ1R per al tractament del dolor. Mitjançant l’ús d’eines farmacològiques selectives per al σ1R i de la tècnica de microdiàlisi in vivo, el mecanisme i el lloc d’acció de l’antagonisme selectiu del σ1R van ser estudiats en condicions de dolor que impliquen sensibilització (model de la formalina) així com en dolor agut (test del tail-flick) on vam analitzar la modulació de l’eficàcia produïda pels opioides i paràmetres de seguretat. Els resultats d’aquesta tesi aporten nou coneixement sobre el σ1R com a diana terapèutica idònia per obtenir analgèsia i reafirmen l’ús d’antagonistes del σ1R com a adjuvants als opioides per al tractament del dolor.