Caracterización molecular de los tumores de vías biliares avanzados e identificación de biomarcadores potenciales predictivos de respuesta a nuevas dianas terapéuticas

Abstract

Antecedentes: El cáncer de vía biliar (CVB) tiene un mal pronóstico y el beneficio del tratamiento con quimioterapia sistémica es modesto. En esta Tesis Doctoral se efectúa un estudio genómico de los CVB; se analiza la presencia de alteraciones moleculares clínicamente relevantes (AGCR) y se definen las alteraciones moleculares en función de la localización del tumor en el árbol biliar. También se examina el beneficio de la participación de pacientes con CVB en ensayos clínicos con o sin terapia dirigida (TM).

Métodos: Se analizó la muestra tumoral en bloques de parafina de 154 pacientes; 101 colangiocarcinomas intrahepáticos (CCIH), 28 colangiocarcinomas extrahepáticos (CCEH) y 25 tumores de la vesícula biliar (VB). El análisis genómico completo de las mutaciones, amplificaciones y fusiones se llevó a cabo mediante la técnica de Sequenom, Amplicon-MiSeq, inmunohistoquímica, nCounter Nanostring o FoundationONE según disposición de la técnica en nuestro centro en cada periodo de tiempo. Se analizaron las AGCR en las distintas muestras tumorales. Asimismo, se evaluó el beneficio de la participación en un ensayo clínico de pacientes con CVB, mediante el cálculo de la supervivencia global desde la fecha de progresión a la primera línea de tratamiento (SP1ºT) hasta el fallecimiento o el último seguimiento del paciente, y el beneficio clínico definido como respuestas parciales o estabilizaciones de más de 4 meses.

Resultados: Las características de los pacientes fueron similares en los tres tipos tumorales. Las AGCR que se describieron fueron diferentes según la localización tumoral. Los CCIH se caracterizaron por presentar fusiones de FGFR, mutaciones en IDH1/2, mutaciones en ARID1A y amplificación de MET. Los CCEH y los tumores de la VB presentaron amplificaciones en ERBB2. Los CCEH se caracterizaron por presentar una alta frecuencia de mutaciones en KRAS. Se observó beneficio clínico en pacientes que participaron en un ensayo clínico con TM (n = 19), con una respuesta parcial y ocho estabilizaciones. La SP1ºT fue de 6,17 meses en los pacientes que no participaron en un ensayo clínico y de 14,1 meses en aquellos que participaron en un ensayo clínico. La diferencia fue estadísticamente significativa, P = 0,003. No obstante, la SP1ºT fue de 12,8 meses en los pacientes incluidos en un ensayo con TM y de 14,1 meses en aquellos que participaron en un ensayo sin TM, las diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0,7).

Conclusiones: El análisis molecular realizado en este trabajo revela una gran variedad de AGCR en las diferentes localizaciones de los tumores CVB. Algunas de estas alteraciones moleculares se consideran potenciales dianas terapéuticas para fármacos en fase de desarrollo clínico. En nuestra serie, los pacientes afectos de un CVB que participaron en un ensayo clínico presentaron una SP1ºT superior respecto a los que no participaron en él. Sin embargo, no se encontró aumento en SP1ºT tras la participación en un ensayo clínico con TM, pero sí beneficio clínico.

Background: Biliary tract cancer (BTC) has a poor prognosis and treatment with systemic chemotherapy provides a modest benefit. In the present Doctoral Thesis, it is proposed whether genomic comprehensive profiling (GCP) of the BTC would reveal clinically relevant genomic alterations (CRGA), which may be different depending on the tumor location in the biliary tree. We also examined the benefits provided by patient’s participation in a clinical trial (CT) with or without targeted therapy.

Methods: Tumor samples embedded in paraffin blocks from 154 patients were analyzed; intrahepatic cholangiocarcinoma 101 cases, extrahepatic cholangiocarcinoma 28, and gallbladder 25. The complete genomic analysis of mutations, amplifications, and fusions was performed using the Sequenom, Amplicon-MiSeq, immunohistochemistry, Nanostring or FoundationONE technique. CRGA were analyzed in the different tumor samples. Likewise, we assessed the benefit of participation in CT of patients with BTC by survival from the date of progression to the first-line of treatment (OS1ºT) until death or the last follow-up and with clinical benefit defined as partial responses or stabilizations more than 4 months.

Results: The characteristics of the patients were similar in the three tumor types. We observed different CRGA according to the site of tumor. CRGA in intrahepatic cholangiocarcinoma were characterized by FGFR fusions, IDH1/2 mutations, ARID1A mutations, and MET amplification. CRGA in extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder presented amplifications in ERBB2. Also, extrahepatic cholangiocarcinoma was further characterized by a high frequency KRAS mutation. Clinical benefit was observed with TM (n = 19), one partial response and eight stabilizations. OS1ºT was 6,17 months in patients who did not participate in a CT and 14.1 months in the group of patients who did participate in a CT. The difference was statistically significant, P = 0,003. However, SP1ºT was 12,8 months in patients who participated in a CT with TM and 14,1 months in the group of patients who participated in a CT without TM. No statistically significant differences were observed (P = 0,7).

Conclusions: A high frequency of CRGA in different types of BTC was detected by GCP. Some of these molecular alterations may be potential therapeutic targets for the development of new drugs in CT. In our series, patients with a BTC who participated in a CT presented a higher OS1ºT compared to those who did not participate in a CT. Although there was no statistically significant increase in OS1ºT according to the participation in a CT with TM, clinical benefits were observed.