Rôles des complexes isoformes de la PI3-K dans la survie et la résistance à l’anoïkose chez les cellules carcinomateuses colorectales humaines

Abstract

La phosphatidylinositol-3 kinase (PI3-K) est un complexe comportant une sous-unité catalytique (C) et régulatrice (R). En ce qui concerne la classe I, cinq isoformes R (p85α, p55α, p50α, p85β et p55γ) et quatre isoformes C (p110α, p110β, p110δ et p110γ) sont connues. Plusieurs études ont souligné les rôles cruciaux de la voie PI3-K/Akt dans une panoplie de processus cellulaires, dont la survie. De plus, cette voie est l’une des plus altérées dans plusieurs types de cancers, dont le cancer colorectal (CCR). Par ailleurs, il est bien établi que l’acquisition d’une résistance à l’anoïkose constitue une étape cruciale et limitante dans la progression de plusieurs types de cancers, incluant une fois de plus le CCR. Nous avons précédemment démontré que les complexes isoformes PI3-K sont engagés/recrutés par la signalisation intégrines FAK/Src de suppression d’anoïkose et, conséquemment, exercent des rôles distincts dans la survie cellulaire des entérocytes normaux selon leur état de différenciation. Ainsi, l’hypothèse de recherche de la présente étude est que les complexes isoformes PI3-K contribuent sélectivement à l’acquisition d’une résistance à l’anoïkose, et ce, chez les cellules CCR humaines. Les objectifs principaux sont les suivants : 1) Établir le profil des complexes isoformes PI3-K chez des lignées cancéreuses colorectales humaines exhibant différents degrés de résistance à l'anoïkose (modéré à fortement élevé); et 2) Déterminer fonctionnellement les contributions des complexes isoformes PI3-K identifiés dans le maintien de résistance à l'anoïkose. Nos résultats indiquent que : 1) il existe des distinctions entre les profils de complexes isoformes PI3-K prédominants chez des cellules CCR exhibant différents degrés de résistance à l’anoïkose; 2) Ces complexes PI3-K peuvent jouer ou non des rôles dans la survie cellulaire, et ce, peu importe le degré de résistance à l’anoïkose exhibé; 3) les distinctions de profils de complexes isoformes ne semblent pas corrélées avec la progression de résistance à l’anoïkose; 4) il y aurait un mécanisme anormal de compensation entre les isoformes par rapport aux complexes formés et fonctions spécifiques chez les cellules CCR; et 5) une implication de la voie MEK/Erk compliquerait d’autant plus l’investigation des rôles des complexes PI3-K chez les cellules exhibant un degré élevé de résistance à l’anoïkose. Somme toute, cela laisse entrevoir que la progression dans la résistance à l’anoïkose implique une complexité plus importante qu’anticipée, chez les cellules CCR.

Abstract : The Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3-K) is a lipid kinase enzyme complex formed of a catalytic (C) and a regulatory (R) subunit. To date, class I PI3-K members include five R (p85α, p55α, p50α, p85β et p55γ) and four C (p110α, p110β, p110δ et p110γ). Many studies already highlighted the crucial roles of the PI3-K/Akt pathway in many, if not all, cell processes, including cell survival. Moreover, PI3-K/Akt constitutes one of the most altered pathways in cancer, including in colorectal cancer (CRC). Incidentally, it is well established that the acquisition of anoikis resistance constitutes a crucial and limiting step in the progression of many cancers, including once again, in CRC. We have already demonstrated that PI3-K isoform complexes are selectively engaged by the anoikis-suppressing integrins/FAK/Src signaling and that this translates in distinct roles in normal enterocytes survival, according to their state of differentiation. This establishes a basis for the working hypothesis of the present report which is that PI3-K isoform complexes distinctly contributes to the acquisition and maintenance of anoikis resistance in human CRC cells. The main goals were as follows: 1) To establish the expression profiles of PI3-K isoform complexes in human CRC cells displaying differing anoikis resistance degrees; and 2) To define the functional contributions of said PI3-K isoform complexes in the maintenance of anoikis resistance. Our results indicate that 1) the expression profiles of PI3-K isoform complexes are distinct between human CRC cells displaying differing anoikis resistance degrees; 2) these PI3-K isoform complexes can perform, or not, roles in cell survival regardless of the anoikis resistance degree displayed; 3) the observed distinctions of the expression profiles of PI3-K isoform complexes do not correlate with the progression of anoikis resistance; 4) there seems to be an abnormal compensation mechanism between the various PI3-K isoforms linked not only with the nature of the complexes that are formed, but to their specific functions as well; and 5) the MEK/Erk pathway seems implicated in a cross-talk signaling loop, the nature of which further complexifies the investigation of the roles of PI3-K isoform complexes in human CRC cells displaying differing anoikis resistance degrees. Taken together, these observations suggest a more complex network of interactions than previously thought in human CRC cells.