Mécanismes de dysfonction des podocytes dans la néphropathie diabétique
Other titre : Mecanism of podocyte dysfunction in diabetic nephropathy
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Publication date
2019Author(s)
Denhez, Benoît
Subject
DiabèteAbstract
La néphropathie diabétique (ND), une complication microvasculaire du diabète, est la principale cause d’insuffisance rénale de stade terminal au Canada et dans les pays développés. Plusieurs études ont montré le rôle central de la dysfonction et la perte des podocytes, cellules essentielles dans le maintien et la fonction de la barrière de filtration, dans le développement et la progression de la ND. Il a été montré qu’autant l’hyperglycémie que la dyslipidémie peuvent induire la dysfonction et la mort cellulaire des podocytes. L’hyperglycémie est connue pour activer plusieurs voies de signalisation cellulaire contribuant à cette dysfonction. Parmi celles-ci, on retrouve l’activation des MAP kinases p38 et JNK. Cependant, les mécanismes exacts menant à cette activation sont peu caractérisés. Nos résultats montrent que l’hyperglycémie et le diabète diminuaient dans les glomérules et les podocytes en culture l’expression de DUSP4, une phosphatase connue pour inhiber p38 et JNK. De plus, la délétion de DUSP4 chez les souris diabétiques contribuait à la progression de la ND (expansion du mésangium, fibrose glomérulaire, albuminurie) et à la mort cellulaire des podocytes. La surexpression de DUSP4 dans les podocytes en culture exposés à des concentrations élevées de glucose permettait de prévenir l’activation de p38 et de JNK ainsi que plusieurs dysfonctions induites dans ces conditions (apoptose cellulaire, stress oxydatif). Chez les patients diabétiques, de faibles niveaux d’expression de DUSP4 étaient corrélés avec des bas niveaux de filtration glomérulaire, et étaient associés avec l’activation de p38 et JNK. Outre l’activation des MAP kinases, notre laboratoire a également montré que la résistance à l’insuline contribuait à la dysfonction des podocytes dans la ND. Des études antérieures avaient montré que l’exposition des podocytes aux acides gras libres saturés (AGLs) induisait la résistance à l’insuline. Nos résultats ont permis de montrer que les AGLs entraînent l’inhibition d’IRS1, une protéine clé dans la cascade de signalisation de l’insuline, en activant les sérines/thréonines kinases IKKβ et S6K1. Ces deux protéines contribuaient de façon indépendante à l’inhibition d’IRS1 en phosphorylant la protéine sur le résidu sérine 307. En conclusion, nos résultats ont permis de montrer que l’hyperglycémie contribuait à la dysfonction des podocytes en diminuant l’expression de DUSP4, alors que la dyslipidémie induisait la résistance à l’insuline par l’activation de S6K1 et IKKβ. Abstract: Diabetic nephropathy (DN), a microvascular complication of diabetes, is the leading cause
of end-stage renal disease in Canada and developed countries. Multiple studies showed that
dysfunction and loss of podocytes, cells that are essential in forming and maintaining the
glomerular filtration barrier, is a central event in the progression of the disease. Previous
studies reported that both hyperglycemia and dyslipidemia can induce podocyte dysfunction
and cell death. Hyperglycemia has been shown to activate MAP kinase p38 and JNK, which
both contribute to podocyte dysfunction. However, the exact mechanisms leading to these
activations are poorly understood. Our results indicate that hyperglycemia and diabetes
reduced the expression of DUSP4, a phosphatase known to inactivate p38 and JNK, in the
glomeruli of diabetic Akita mice and cultured podocytes. Moreover, deletion of DUSP4 in
diabetic animals accelerated DN progression (mesangial expansion, glomerular fibrosis,
albuminuria) and increased podocyte cell death. In cultured podocytes, overexpression of
DUSP4 prevented high glucose level-induced cellular apoptosis, oxidative stress and
activation of p38, JNK and NOX4. In diabetic patients, low DUSP4 expression was
correlated with reduced eGFR levels, and was associated with activation of p38 and JNK.
Our laboratory previously published that insulin resistance contributed to podocyte
dysfunction in DN. Previous studies showed that cultured podocytes exposed to saturated
free fatty acids (FFA), which can be elevated in patients with metabolism syndrome and type
II diabetes, induced insulin resistance. Our results demonstrate that saturated FFA inhibited
activation of IRS1, a key protein in the signalization of insulin, by activating the
serine/threonine kinases IKKβ and S6K1. Activation of both kinases promoted the
phosphorylation of the serine 307 of IRS1, a residue known to provoke IRS1 inhibition. In
conclusion, our results showed that hyperglycemia and diabetes contributed to podocyte
dysfunction by reducing DUSP4 expression, while dyslipidemia contributed to insulin
resistance by activation of IKKβ and S6K1.
Collection
- Moissonnage BAC [4683]
- Médecine et sciences de la santé – Thèses [862]
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