L’invalidation conditionnelle de Socs1 dans l’épithélium intestinal mène au développement d’inflammation intestinale semblable à la colite ulcéreuse
Other titre : Conditional knock out of Socs1 in intestinal epithelial cells promotes intestinal inflammation resembling ulcerative colitis
Publication date
2016Author(s)
Beaurivage, Claudia
Subject
SOCS1Abstract
La protéine SOCS1 a initialement été découverte en tant que régulateur négatif de la signalisation des cytokines. Ses fonctions sont bien caractérisées dans les cellules immunitaires où elle régule les signalisations JAK-STAT, NF-B et TLR. Toutefois, on commence à peine à comprendre son implication dans les cellules non-immunitaires. Pour déterminer son rôle dans l’épithélium intestinal, nous avons généré des souris invalidées pour l’expression de Socs1 spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales (Socs1IEC). Le développement d’inflammation intestinale spontanée, suivant un gradient de sévérité proximal à distal, se produit dans 75 % des souris Socs1IEC à un âge moyen de 7 mois. Histologiquement, le phénotype est similaire à celui de la colite ulcéreuse ; le côlon des animaux Socs1IEC montre de l’ulcération aigüe, des abcès cryptiques, de l’infiltration de cellules immunitaires, une perte des cellules caliciformes ainsi que des lésions précancéreuses. La caractérisation des événements menant au développement d’inflammation dans ce modèle a révélé des défauts précoces au niveau des cellules de Paneth et des cellules caliciformes s’apparentant à une altération de la voie autophagique. Le profil d’expression génique des cytokines concorde avec une réponse immunitaire de type Th17 prenant place avant l’apparition de la colite, suggérant qu’une invasion bactérienne pourrait déclencher la colite dans les souris Socs1IEC. Lorsque l’inflammation est installée, le profil d’expression des cytokines de tous les types de réponses (Th1, Th2, Th17 et Treg) est altéré et l’expression des cytokines Il6, Il22, Ifng et Tnfa sont fortement augmentées. Finalement, l’interrogation d’ensemble de données d’expression génique provenant de biopsies coliques de patients souffrant de colite ulcéreuse montre une expression augmentée de SOCS1 dans le côlon descendant et sigmoïde des patients dont la maladie est active mais une expression réduite dans le côlon descendant des patients dont la maladie est inactive.
En conclusion, nos résultats montrent pour la première fois un rôle important pour la protéine SOCS1 dans la protection de l’épithélium intestinal contre le développement d’inflammation colique. Ces résultats suggèrent que la perte de l’expression de SOCS1 pourrait être un événement menant au développement de la colite ulcéreuse. Abstract: The protein SOCS1 has been discovered as a negative regulator of cytokine signaling. Its function is best-characterized in immune cells, where SOCS1 regulates the JAK-STAT, NF-B and TLR signaling pathways. However, we are only beginning to uncover SOCS1-regulated functions in non-immune cells. To define the role of SOCS1 in the intestinal epithelium, we have generated a mouse model invalidated for Socs1 expression specifically in intestinal epithelial cells (Socs1IEC). Spontaneous development of intestinal inflammation, following a proximal to distal gradient of severity, occurred in 75 % of Socs1IEC mice at a median age of 7 months. Histologically, the phenotype is highly similar to ulcerative colitis; the colon of Socs1IEC animals displays acute ulceration, cryptic abscesses, immune cells infiltration, goblet cell loss and precancerous lesions (hyperplasia and high-grade dysplasia). Our characterization of the events leading to inflammation development in this mouse model revealed early defects in the granules and vesicles of Paneth and goblet cells, respectively, akin to an alteration of the autophagy pathway. Cytokines gene expression profiling in total colon extracts is concordant with Th17 immune response taking place prior to the onset of colitis, suggesting that bacterial invasion may trigger colitis in the Socs1IEC mice. Once inflammation is installed, the cytokine profile of all type of immune responses (Th1, Th2, Th17 and Treg) is disturbed and the expression of the cytokines Il6, Il22, Ifng and Tnfa is highly elevated. Finally, our interrogation of gene-expression datasets of colonic mucosal biopsies from patients with ulcerative colitis showed increased SOCS1 expression in descending and sigmoid colon of patients with active pathology, but decreased expression in descending colon of inactive patients’ specimens.
Collectively, our results show, for the first time, an IEC-intrinsic role for SOCS1 in the protection of the intestinal epithelium against colonic inflammation development. Thus, suggesting that the loss of SOCS1 expression could be a leading event in the development of ulcerative colitis.
Collection
- Moissonnage BAC [4698]
- Médecine et sciences de la santé – Mémoires [1813]
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