Publication: Lakozamid ile birlikte karbamazepin, fenobarbital veya valproik asit kullanımının hepatik metabolizma üzerindeki in vitro etkileri
No Thumbnail Available
Date
2021-11-06
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Amaç: Karbamazepin ve fenobarbital hepatik sitokromP450 (CYP) metabolizma enzimlerini indükleyerek, valproik asit ise inhibe ederek ilaçilaç etkileşimlerine yol açabilmektedir. Yeni jenerasyon anti-nöbet ilaçlardan (ASD) biri olan lakozamid (LCM), CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4
enzimleri ile metabolizma olmaktadır. Çalışmamızda lakozamid ile birlikte kullanılan ASD’lerin CYP enzimleri üzerindeki etkilerini in vitro
yöntemlerle mRNA düzeyinde araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: İnsan hepatoselüler karsinom hücrelerine (HepaRG veya HepG2) terapötik konsantrasyonlarda karbamazepin, fenobarbital
veya valproik asit uygulanmasının ardından, kuyucuklara kanda minimum veya maksimum terapötik konsantrasyonlara (Cmin veya Cmaks)
karşılık gelecek şekilde LCM eklendi. Hücre örneklerinde CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 genlerinin mRNA ekspresyon düzeyleri gerçek zamanlı
polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçüldü ve değişiklikler kat değişimi (FC) değerleri olarak hesaplandı. FC değerleri 0,5’in altında kalan gen
ekspresyonları inhibisyon, 2’nin üzerinde olanlar ise indüksiyon olarak değerlendirildi ve GraphPad Prism 8 ile analiz edildi.
Bulgular: HepaRG hücrelerinde en yüksek mRNA ekspresyonu CYP2C19 ve CYP3A4 genlerinde karbamazepin ve LCMCmin'nin birlikte
uygulandığı gruplarda (sırasıyla, FC:5,2; FC:1009,9) saptanırken, CYP2C9 gen ekspresyonu, fenobarbital ile LCMCmin uygulanan grupta anlamlı
derecede yüksek bulundu (FC:795,16). HepaRG hücrelerinde valproik asit ile LCMCmaks uygulanan grupta en düşük CYP gen ekspresyonu
CYP3A4 olarak tespit edildi (FC:2,3). HepG2 hücrelerinde ise CYP genlerinin ekspresyonları anlamlı değişiklik göstermedi.
Sonuç: CYP enzim ekspresyonunun daha yüksek oranda gerçekleştiği HepaRG hücre hattı deneylerinden elde ettiğimiz sonuçlar özellikle
karbamazepin ve fenobarbitalin CYP genlerinin ekspresyonlarını değiştirerek (sırasıyla CYP2C19-CYP3A4 ve CYP2C9) LCM ile etkileşmeye
girebileceğine işaret etmektedir. Sonuçlarımızın doğrulanması için LCM konsantrasyonunun eş zamanlı olarak ölçülmesi ve deney sayılarının
arttırılması planlanmaktadır.
Çalışmamız Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) (119R041) tarafından desteklenmektedir.
Description
Keywords
Lakozamid, HepaRG, metabolizma, indüksiyon, inhibisyon
Citation
YILMAZ GÖLER A. M., ALTINOLUK T., ÇULPAN Y., Selalmaz Y., ONAT F., GÜLHAN R., GÜLÇEBİ İDRİZ OĞLU M., \"Lakozamid ile birlikte karbamazepin, fenobarbital veya valproik asit kullanımının hepatik metabolizma üzerindeki in vitro etkileri\", 26. ULUSAL ve 1. ULUSLARARASI FARMAKOLOJİ KONGRESİ, Türkiye, 04 Kasım 2021, ss.58