Aldo Keto Redüktaz İnhibitorü Olan Kuersetin ve Onun Türevi CHNQ Maddelerinin Karakterizasyonu ve Kolon Kanser Üzerine Fonksiyonel Etkilerinin Araştırılması

Download

TVRZNU1EazU.pdf

Date

2016

Author

Seza, Gülce Esin
Banerjee, Sreeparna
Taşkoparan, Betül

Metadata

Show full item record

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Item Usage Stats

210
views

263
downloads

Aldo-keto redüktazlar (AKR) glikoz indirgeyici ajanlar olarak çok iyi karakterize edilmiş ve diyabet patofizyolojisinde yer alan NAD(P)H’a bağımlı oksidoredüktazlardır. Bu enzimlerin, inflamatuar tepkiyi başlatabilen lipit peroksidasyon ürünlerinin üretimine aracılık yaptığı da bilinmektedir. Kolondaki kronik inflamasyon çoğunlukla kanser gelişimi ile devam etmektedir. AKR’lar inflamasyonda yer almaktadır ve son çalışmalar bu enzimlerin kanser ilerlemesindeki önemli rolünü ortaya çıkarmıştır. Bu projede, multidisipliner bir yaklaşım ile AKR1B1 ve yakından ilişkili AKR1B10’u hedefleyen doğal bir madde olan kuersetinin, yarı sentetik türevlerinin detaylı karakterizasyonu ve bunların kolon kanseri etiyolojisindeki çeşitli inflamatuar yolaklar üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. HCT-116 kolon kanseri hücre hattında, AKR1B1 geni başarılı bir şekilde susturulmuş, AKR1B10 geni de aşırı olarak ifade edilmiştir. AKR1B1 ve AKR1B10 enzimlerini ifade eden yaban tipi HCT-116 hücreleri, AKR1B1 ifadesi susturulmuş ve AKR1B10’u aşırı ifade eden HCT-116 hücreleri hücreler, bu iki farklı AKR enzimi ifadelediği bilinen ve yaban tipi HT-29 hücreleri ile birlikte CHNQ (3,7-dihydroxy-2-[4-(2-chloro-1,4-naphthoquinone-3-yloxy)- 3-hydroxyphenyl]-5-hydroxychromen-4-one) ile muamele edilmiştir. CHNQ muamelesi, bütün hücrelerde hücre canlılığını azaltmıştır. Bu durum, apoptozda artış ve G2/M fazında tutuklanmayla takip edilmiştir. Bütün bu etkiler, parental bileşik kuersetine kıyasla çok daha güçlü bir şekilde gerçekleşmiş olup, ilginç bir şekilde, AKR1B1’in susturulmasından veya AKR1B10 ‘un aşırı ifadesinden bağımsız olarak ilerlemiştir. Dolayısıyla, çalışmada, CHNQ’nun diğer etkileri yalnızca yaban tipi hücrelerde incelenmiştir. Öncelikle, CHNQ, 1,4 naftokinon yapısına sahip olduğu için, bu bileşiğin redoks sinyal yolaklarında görev alabileceği hipotez edilmiştir. Hipotez ile tutarlı olarak, reaktif oksijen türleri (ROT) seviyelerinde güçlü bir artış ile birlikte mitojen aktive protein kinaz (MAPK) sinyal yolağında artış gözlenmiştir. Aynı zamanda, CHNQ muamelesinden dolayı görülen ölümlerin ROS kaynaklı otofajiden dolayı olduğu in vitro olarak iki farklı kolon kanseri hücre hattında ve in vivo olarak S. cerevisiae maya hücrelerinde gösterilmiştir. Bunun ardından, AKR’lerin kolon kanseri üzerindeki kendi başına etkileri incelenmiştir. HCT116 hücrelerinde AKR1B1 susturulması, ROT üretiminde azalmaya sebep olmuş ve bundan dolayı hücre çoğalmasında, hücre hareketliliği ve migrasyonunda, MAPK ve NF-κB sinyal yolaklarında azalmaya ve hücre döngüsünde gecikmeye neden olmuştur. Bütün bu bulgular, AKR1B1 in kolon kanserinde onkojenik özelliklere sahip olduğunu işaret etmektedir. Öte yandan, HCT-116 hücrelerinde AKR1B0 ‘un aşırı ifadelenmesi hücre çoğalması ve hücre xii döngüsünde bir değişime sebep olmazken, NF-κB’nin nükleer translokasyonunda, DNA bağlanmasında ve transkripsiyonel aktivitesinde önemli azalmalar ile sonuçlanmıştır. Bulgularımız, AKR enzimlerinin ve bu enzimlerin inhibitörlerinin çeşitli fonksiyonlara sahip olduklarını göstermektedir. İleriye yönelik çalışmalar, kolon kanseri hasta örneklerinde, AKR enzimlerinin ifadelenmesinin, aktivitesinin ve altında bulunan sinyal yolaklarını anlamak yolunda ve muhtemel terapötik yaklaşımlar geliştirmeyi amaçlamaktadır.

URI

https://app.trdizin.gov.tr/publication/project/detail/TVRZNU1EazU
https://hdl.handle.net/11511/50484

Collections

Department of Biology, Project and Design

Suggestions

OpenMETU
Core

Effects of the quercetin derivative CHNQ, a potent aldo- keto reductase inhibitor, on akr1b1 silenced HCT-116 colorectal cancer cells Taşkoparan, Betül; Banerjee, Sreeparna; Department of Biology (2016) Aldo-keto reductases (AKRs) are NAD(P)H dependent oxidoreductases that are known to be involved in the biosynthesis, metabolism and detoxification of a number of substrates including glucose. These enzymes are therefore implicated in the development of diabetic complications. Additionally, this family of enzymes, particularly AKR1B1, has been shown to be involved in pathology of inflammation- associated diseases such as atherosclerosis, asthma, uveitis, sepsis, arthritis, periodontitis and cancer, including...
Characterization and functional effects of cemtirestat a potent aldo keto reductase inhibitor in diabetes and inflammation Prnova, Marta; Magdalena, Majekova; Ballekova, Jana; Ceyhan, Muşerref; Enayat, Shabnam; Banerjee, Sreeparna; Stefek, Milan (2015-06-12) Aldo-keto reductases (AKR) are NAD(P)H dependent oxidoreductases that have been best characterized as glucose reducing agents, and have been implicated in diabetic pathophysiology. The first enzyme of the polyol pathway, aldose reductase (AKR1B1) is involved in the molecular mechanisms of glucose toxicity leading to diabetic complications, including microvascular, neurological, and macrovascular disorders, which are responsible for significant increase in morbidity and mortality of diabetic patients. These ...
Oxidative damage and regulation of antioxidant enzymes in streptozotocin induced diabetic rats Sadi, Gökhan; Güray, Tülin; Department of Biochemistry (2009) Increased oxidative stress and impaired antioxidant defense mechanisms are believed to be the important factors contributing to the pathogenesis and progression of diabetes mellitus. The products of lipid peroxidation and protein oxidation reactions were all found to be elevated significantly (p<0.05) in diabetic animals and supplementing the animals either individually or in combination, with two powerful antioxidants DL-α-lipoic acid (LA) and vitamin C (VC) brought this increment toward the control values...
The effects of streptozotocin induced-diabetes on rat testes and the recovery role of vitamin c Güldağ, Damla; Severcan, Feride; Department of Biology (2012) Type I Diabetes is a multisystem disease having both biochemical and structural consequences. It causes alterations in carbohydrate, protein, and fat metabolisms due to hyperglycemia. Type I diabetes is also correlated with increased formation of free radicals and decreased levels of antioxidant potential. Lower endogeneous antioxidant amounts and elevated lipid peroxidation levels in diabetes constitute the basis of risk factors for the development of diabetic complications. These complications lead to irr...
Investigation of the cellular mechanisims underlying the Carboxypeptidase E mutation Kaşıkçı, Feride; Yanık, Tülin; Department of Biology (2014) Carboxypeptidase E (CPE) is an enzyme expressed in both endocrine and neuroendocrine cells functioning as both an exopeptidase and a sorting receptor. Recently, it has been reported that CPE plays a role in preventing neuronal cell death in the CA3 hippocampus so as to maintain normal cognitive function in the adult brain. Studies on CPE-knockout mice showed total degeneration of neurons in the CA3 region of the hippocampus in adult mice 4 weeks of age and older. Additionally, increased CPE expression was i...

Citation Formats

G. E. Seza, S. Banerjee, and B. Taşkoparan, “Aldo Keto Redüktaz İnhibitorü Olan Kuersetin ve Onun Türevi CHNQ Maddelerinin Karakterizasyonu ve Kolon Kanser Üzerine Fonksiyonel Etkilerinin Araştırılması,” 2016. Accessed: 00, 2020. [Online]. Available: https://app.trdizin.gov.tr/publication/project/detail/TVRZNU1EazU.