Orientador: Gilberto de Nucci

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O presente trabalho,um ensaio clínico Fase I, aberto, com doses únicas crescentes. teve como propósitos avaliar, em voluntários humanos sadios, a tolerância, a segurança, possíveis efeitos farmacodinâmicos e o perfil farmacocinético do Cloridrato de (1R,2R) -(+)¬N-metil- N-...

Resumo: O presente trabalho,um ensaio clínico Fase I, aberto, com doses únicas crescentes. teve como propósitos avaliar, em voluntários humanos sadios, a tolerância, a segurança, possíveis efeitos farmacodinâmicos e o perfil farmacocinético do Cloridrato de (1R,2R) -(+)¬N-metil- N- [2-(1-pirrolidinill) ciclohexil] benzo [b] tiofeno-4-acetamida (RSD921). 18 voluntários sadios, masculinos, foram escolhidos após avaliação através de exame clínico, exames cardiológicos e exames de patologia clínica. O estudo consistiu de uma infusão intravenosa, por 15 minutos, de RSD921, administrado em doses crescentes por três ocasiões diferentes. A dose máxima administrada foi de 1110 (0,02 mg/kg) da dose de segurança (0,2 mg/kg) em animais de laboratório. Amostras de plasma e urina foram colhidas antes da infusão da droga e a intervalos frequentes até 24 horas após infusão. Nesse período os voluntários foram clinicamente observados e o seu eletrocardiograma continuamente monitorizado e registrado em um sistema Holter de eletrocardiografia. Exames clínicos e laboratoriais foram repetidos após cada infusão de RSD921. Um voluntário (VoI.II-UNN) apresentou sintomas alérgicos caracterizados por conjuntivite e rinite durante a segunda infusão (dose de 0,0004 mg/kg), posteriormente classificado como não relacionado a droga em teste, determinando porém, uma modificação do protocolo de modo que todos os voluntários restantes receberam em seu primeiro intemamento uma infusão de RSD921 na dose de 0,0004 mg/kg. Nenhum outro voluntário relatou sintomas ou sinais alérgicos durante ou após administração do RSD921. Um outro voluntário, (VoI. XIV-AFA), apresentou significante hematúria apenas após a segunda infusão de RSD921, tambem não atribuida ao RSD921. Nenhuma hematúria foi observada após a terceira infusão de RSD921. Nenhuma outra alteração clínica, laboratorial e eletrocardiográfica considerada de relevância foi detectada ou relatada durante ou após infusão da droga nos voluntários, permitindo concluir que o RSD921 foi seguro e bem tolerado até a dose de 0,02 mg/kg, quando administrado por infusão intravenosa durante 15 minutos. As concentrações plasmáticas de RSD921 foram quantificadas por cromatografia líquida de alta pressão acoplada a espectrometria de massa.Os gráficos semi-logarítmicos de concentrãção plasmática versus tempo permitiram a conclusão de que a distribuição da droga não obedeceu ao modelo teórico de um compartimento, sendo mais consistente com o modelo de dois compartimentos. As variáveis farmacocinéticas AUC, Cmax; tl/2; ke, V d; foram calculadas a partir das curvas de concentração plasmática versus tempo. CL, t1/2 klO para os compartimentos alfa e beta, VI e Vss foram calculados utilizando o modelo teórico de dois compartimentos. A linearidade farmacocinética foi aceita com base na correlação entre AUC, ke e tl/2 versus dose total administrada. 95% de intervalo de confiança para o coeficiente r de Pearson foram -0,47 a 0,005; -0,17 a 0,037 e 0,78 a 0,92 para; ke, tl/2 e AUC versus Dose Total Administrada, respectivamente, permitindo concluir que o RSD921 apresenta farmacocinética linear ou de 1 a ordem

Abstract: The aim of the study was to evaluate, on healthy human male volunteers, the tolerance, the safety, pharmacokinetic profile, and some pharmacodynamic effects of the compound (IR, 2R)-( +)-N-methyl-N- [2-(I-pyrrolidinylI)cyclohexyl]benzo[b ]tiophene-4¬acetamide monohydrochloride (RSD921)...

Abstract: The aim of the study was to evaluate, on healthy human male volunteers, the tolerance, the safety, pharmacokinetic profile, and some pharmacodynamic effects of the compound (IR, 2R)-( +)-N-methyl-N- [2-(I-pyrrolidinylI)cyclohexyl]benzo[b ]tiophene-4¬acetamide monohydrochloride (RSD921) administered as a single dose. The study was an open, stepwise-ascending dose. Eighteen healthy male volunteers, as assessed by clinical and laboratory test evaluations, were emolIed onto the study. The study consisted in a fifteen-minute intravenous infusion RSD921, administered in three different occasions. The maximum dose reached was 1/10th of that considered safe (0.2 mg/kg) in laboratory animaIs. Plasma and urine samples for RSD921 determination were obtained pre-dose and up to 24 hours post-dosing. During the infusion period and until 24 hours post-dosing the volunteers were continuously monitored by fulI Holter electrocardiography. Clinical and laboratory test evaluations were repeated folIowing each infusion. One volunteer presented alIergic symptom characterised by conjunctivitis and rhinitis during the second infusion (I/500) of RSD921 that lasted two hours after the infusion. The same dose was repeated in a week later, and was not accompanied by any clinical sign or symptom of alIergy. A protocol modification was introduced and alI volunteers (but the last one) received first an infusion of 1/500 before proceeding to the next dose. No other volunteer reported alIergic symptoms or signs during or after RSD921 administration. One volunteer presented. haematuria after the second infusion of RSD921. The volunteer did report that had sexual intercourse one hour before colIecting the urine sample. The volunteer presented no haematuria after the third infusion RSD921. No other significant clinical or laboratory alteration was either reported or detected folIowing RSD921 infusion in the volunteers. In conclusion, RSD921 up to the dose of 0.02 mg/kg was safety and welI tolerated by alI volunteers when administered intravenously in a fifteen-minute infusion. RSD921 plasma concentrations were quantified by a validated method employing high-pressure liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS-MS). As plasma concentration of RSD921. versus time (starting at maximum concentration attained) in a semi-Iogarithmic plot did not show a straight-line, it could b~ conclude that the data did not agree with one-compartment theory model. Goodness of fit did not show statistical difference between two- or three¬compartment model. The sum of squared residual was less for two- than for three¬compartment model and it has shown smalIer degree of freedom (one less variable for two¬compartment model), therefore it gave more consistence to the two-compartment theoretic model. From the plasma samples, the area under the curve (AUC), the maximum concentration attained (Cmax), the elimination half-life, the elimination constant (Ke) and the distribution volume (V d) were calculated with the observed values. Clearance (CL), alpha, beta and KlO half-lives (t1/2), volume of compartment 1 (VI) and volume of distribution at the steady state (Vss) were calculated assuming the two-compartment theoretic model. 95% CI for Pearson's r coefficient were -0.47 to 0.05, -0.17 to 0.37 and 0.78 to 0.92, for Ke, t1/2 and AUC versus Total Dose Administered, respectively. Pharmacokinetic linearity was accepted in the basis of correlation between AUC and Ke and t1/2 versus Total Dose Administered.