Orientador: Edson Antunes

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O aumento da população idosa é um fenômeno mundial. As projeções indicam que em 2020 o Brasil será o sexto país do mundo em número de idosos, superando 30 milhões de pessoas. Estudos clínicos recentes apontam para uma forte correlação entre envelhecimento e doenças do trato geniturinário,...

Resumo: O aumento da população idosa é um fenômeno mundial. As projeções indicam que em 2020 o Brasil será o sexto país do mundo em número de idosos, superando 30 milhões de pessoas. Estudos clínicos recentes apontam para uma forte correlação entre envelhecimento e doenças do trato geniturinário, sendo que no homem as doenças prostáticas, incluindo hiperplasia benigna da próstata (HPB), são altamente prevalentes. Estudos realizados com animais de experimentação também mostram relação direta entre envelhecimento e alterações prostáticas. Entretanto, a maioria dos trabalhos procura avaliar as alterações em indivíduos idosos, negligenciando-as na faixa da meia-idade. Desse modo, o presente trabalho pretendeu caracterizar as alterações fisiopatológicas na próstata de ratos de meia-idade. Para isso, utilizamos ratos jovens (3,5 meses) e de meia-idade (10 meses). Na primeira etapa do trabalho, caracterizamos as alterações funcionais, bioquímicas e moleculares na próstata dos ratos de meia-idade. Mostramos que a administração endovenosa de noradrenalina (10-7 a 10-4 g/kg) produziu contrações da musculatura lisa prostática (MLP) nos animais controle e de meia-idade. De modo semelhante, a adição in vitro de fenilefrina (1 nM ¿ 100 µM) ou ?,?-metileno ATP (1, 3 e 10 µM) produziu contrações da MLP dependente da concentração, as quais foram maiores nos ratos de meia-idade. Aliado a isso, as contrações induzidas por estimulação elétrica de campo (EFS, 1-32 Hz) e a liberação de [3H]-noradrenalina em resposta à EFS foram significativamente maiores no grupo meia-idade comparado ao controle. O relaxamento induzido pelo nitroprussiato de sódio (1 nM ¿ 10 mM) e a expressão das subunidades ?1 e ?1 da GCs foram significativamente menores na próstata dos animais de meia-idade. Do mesmo modo, o relaxamento induzido pelo isoproterenol (100 ?M ¿ 10 µM), assim como os níveis de AMPc foram menores nos animais de meia-idade comparado com o grupo controle. O envelhecimento gerou alterações morfológicas na próstata, caracterizadas por aumento do lúmen e da musculatura lisa, sem, contudo, afetar o epitélio e estroma prostático. Não notamos alterações na produção de espécies reativas de oxigênio no grupo meia-idade. Sistemicamente, os ratos de meia-idade apresentaram resistência à insulina e diminuição nos níveis séricos de testosterona. Na segunda parte do trabalho, avaliamos diferentes vias e tratamentos farmacológicos envolvidos na hipercontratilidade prostática nos animais de meia-idade. O relaxamento induzido pelo inibidor seletivo da rho-quinase, Y-27632 (1 nM ¿ 100 µM), foi menor na próstata dos animais de meia-idade. Associado a isso, a inibição in vitro da rho-quinase pelo fasudil (10 µM) ou o tratamento crônico com este inibidor (50 mg/kg/dia, 2 semanas, intraperitoneal) foi capaz de reverter a hipercontratilidade induzida por EFS e fenilefrina dos animais de meia-idade. Do mesmo modo, o tratamento crônico com o agonista ?3-adrenérgico, mirabegron (20 mg/kg/dia, 2 semanas, gavagem) restaurou o padrão contrátil na MLP dos animais de meia-idade, sem contudo, elevar os níveis de AMPc. A inibição in vitro da PKC com GF109203X (1 µM), assim como o tratamento crônico com apocinina (inibidor da NADPH oxidase), metformina (anti-hiperglicemiante oral) e a reposição de testosterona não foram capazes de reverter as alterações prostáticas no grupo de meia-idade. Dessa forma, mostramos que na meia-idade leva há hipercontratilidade prostática acompanhada de alterações histológicas caracterizadas por aumento luminal e muscular liso, além de redução nos níveis de AMPc e na expressão prostática da GCs. O tratamento com inibidores da via da rho-quinase e com agonistas ?3-adrenérgicos podem ser importantes abordagens farmacológicas para tratamento da hipercontratilidade prostática na meia-idade

Abstract: The increase in elderly population is becoming a worldwide phenomenon. Projections indicate that Brazil will be the sixth country in number of elderly people in 2020, exceeding 30 million people. Recent clinical studies suggest a strong relationship between aging and genitourinary tract...

Abstract: The increase in elderly population is becoming a worldwide phenomenon. Projections indicate that Brazil will be the sixth country in number of elderly people in 2020, exceeding 30 million people. Recent clinical studies suggest a strong relationship between aging and genitourinary tract diseases, being the benign prostatic hyperplasia (BPH) the most prevalent disease in men. Experimental studies also show a direct relationship between aging and prostatic changes. However, most of the studies have aimed to evaluate the prostate dysfunctions in elderly, neglecting the beginning of the changes in middle-aged. Thus, this study aimed to characterize the pathophysiological changes in the prostate of middle-aged rats. For this, young (3.5 months) and middle-age rats (10 months) were used. We first characterized the functional, biochemical and molecular changes in the prostate of middle-aged rats. We showed that intravenous administration of noradrenaline (10-7 to 10-4 g/kg) produced prostate smooth mucle (PSM) contractions in control and middle-aged group. Likewise, phenylephrine and ?,?-methylene ATP produced in vitro PSM concentration-dependent contractions that were higher in middle-aged rats. Likewise, electrical field stimulation (EFS 1-32 Hz) and [3H]-noradrenaline release induced by EFS were significantly higher in prostate of middle-age compared with control group. The relaxation induced by sodium nitroprusside (SNP, 1 nM - 10 mM) and the expression of the ?1 and ?1 subunits of sGC were reduced in middle-aged group. Moreover, the isoproterenol-induced relaxation (100 ?M - 10 uM) and cAMP production were also decreased in middle-aged group. The aging process lead to morphological changes in the prostate, characterized by an increase in the lumen and the smooth muscle cells, without affecting the epithelium and stroma. No difference was observed in production of prostatic reactive oxygen species production between the groups. Systemically, middle-aged rats showed insulin resistance and reduction in serum testosterone levels. In the second part of this study, we evaluated different pathways and pharmacological treatments involved in prostate hypercontractility in middle-aged animals. The relaxation induced by the selective rho-kinase inhibitor Y-27632 (1 nM - 100 uM) was lower in prostate from middle-aged animals. The in vitro rho-kinase inhibition by fasudil (10 µM) or chronic treatment (50 mg/kg/day, 2 weeks, intraperitoneal) was able to reverse the hypercontractility induced by EFS and phenylephrine in middle-aged animals. Likewise, chronic treatment with the ?3-adrenoceptor agonist mirabegron (20 mg/kg/day, 2 weeks, gavage) restored the PSM contraction in middle-aged animals without augmenting the cAMP levels. The in vitro PKC inhibition with GF109203X (1 µM), chronic treatment with apocynin (NADPH oxidase inhibitor), metformin (oral antihyperglicemic), and testosterone replacement were not able to normalize the prostatic changes in middle-age group. Thus, middle-aging leads to PSM hypercontractility accompanied with structural changes characterized by increase in lumen and smooth muscle, beside reduction in cAMP levels and sGC expression. The treatment with rho-kinase inhibitors and ?3-adrenoceptor agonists may be valuable pharmacological approaches to treating prostatic hypercontractility in middle age

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