Orientadores: Carlos Augusto Real Martinez, Claudio Saddy Rodrigues Coy

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum em homens (746 mil casos, 10,0% do total) e o segundo em mulheres (614 mil casos, 9,2% do total) no mundo, de acordo com dados de 2015. A mortalidade é consideravelmente baixa (694 mil casos, 8,5% do total), com um maior índice...

Resumo: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum em homens (746 mil casos, 10,0% do total) e o segundo em mulheres (614 mil casos, 9,2% do total) no mundo, de acordo com dados de 2015. A mortalidade é consideravelmente baixa (694 mil casos, 8,5% do total), com um maior índice de óbitos (52%) em regiões menos desenvolvidas, refletindo um pior prognóstico nessas áreas. O CCR na forma esporádica representa aproximadamente 80% dos casos, e as síndromes hereditárias são responsáveis por cerca de 5% a 20% dos casos. Dentre as diferentes formas polipoides e hereditárias, podemos destacar a polipose associada a mutações no gene MUTYH (PAM), síndrome caracterizada pelo CCR hereditário, com transmissão autossômica e recessiva, e com mecanismos carcinogênicos diferentes da polipose adenomatosa (PAF), polipose adenomatosa familiar atenuada (PAFA) e câncer colorretal hereditário não polipoide (HNPCC). Os genes MUTYH e OGG1 compõem o sistema BER (base excison repair), para reparo de lesões no DNA, e estão envolvidos diretamente no processo de carcinogênese. A avaliação da expressão desses genes em portadores de CCR esporádico em uma população com grande miscigenação ganha importância à medida que o conhecimento dos mecanismos carcinogênicos poderia auxiliar na detecção precoce e melhorar o resultado no tratamento. Dentre os objetivos do presente estudo, o principal foi a avaliação da expressão tecidual dos genes MUTYH e OGG1 no tecido normal e neoplásico em portadores de CCR esporádico, além de comparar os níveis da expressão tecidual dos dois genes, MUTYH e OGG1, aos aspectos anatomopatológicos e epidemiológicos nos portadores dessa neoplasia. Foram avaliados 49 indivíduos com diagnóstico de CCR, submetidos a cirurgia colorretal com intenção curativa, após estadiamento clínico seguindo orientações de diretrizes recomendadas pelas AJCC/UICC Guidelines. Os fragmentos da mucosa normal e da borda proximal tumoral foram coletados e preparados para extração do RNA, síntese de DNA e análise quantitativa por PCR em tempo real. A amostra apresentou predomínio de sexo feminino, representando 53% dos casos. A variação etária ficou entre 28 e 87 anos, com média de 65,8 anos e desvio-padrão de (± 11,3). A localização predominante ocorreu na transição retossigmoideana, representando 33,3% dos casos. Considerando-se o estadiamento, observou-se que 61% dos casos apresentavam-se em estádios mais avançados (III e IV) e 39%, nos estádios I e II. Em relação às demais variáveis, o tipo histológico predominante foi adenocarcinoma (96%), com grau de diferenciação moderadamente diferenciado (79,6%) e aspecto macroscópico ulcerovegetante (57,1%). Quanto à profundidade de lesão, a maioria dos pacientes apresentou invasão até serosa (67,3%); ausência de invasões angiolinfáticas e perineurais representou 55% da amostra; número de linfonodos ressecados acima de 12 (79,6%); número de linfonodos comprometidos em até 3 (53%); índice de linfonodos comprometidos acima de 20% (46,9%); e tamanho da lesão entre 2,1 cm e 5 cm (54,3%). A análise dos dados relacionados à expressão tecidual dos genes estudados demonstrou diminuição significativa na expressão dos genes MUTYH e OGG1 nos tecidos tumorais, quando comparada aos tecidos normais. Também observamos diminuição importante da expressão tecidual desses genes em pacientes em estádios mais avançados, como nos graus III e IV

Abstract: The colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in men (746,000 cases, 10.0% of the total) and the second in women (614,000 cases, 9.2% of the total) worldwide, type of neoplasm in relation to incidence and the fourth on mortality rates in the world, according to data fron...

Abstract: The colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in men (746,000 cases, 10.0% of the total) and the second in women (614,000 cases, 9.2% of the total) worldwide, type of neoplasm in relation to incidence and the fourth on mortality rates in the world, according to data fron 2015. The CRC in the sporadic form represents approximately 80% of the cases and the hereditary syndromes are responsible for approximately 5% to 20% of cases related to inheritance. Among the different forms polypoid hereditary and can highlight the polyposis associated with mutations in the gene MUTYH (MAP), syndrome characterized by CCR hereditary, with autosomal recessive and, with carcinogenic mechanisms different from adenomatous polyposis (FAP), adenomatous polyposis attenuated family (PAF) and colorectal cancer heredity does not polypoid lesion, Lynch Syndrome. The genes MUTYH and OGG1 compose the system BER (base excision repair), for repair of lesions in the DNA, and are directly involved in the process of carcinogenesis. The evaluation of the expression of these genes in patients with CCR sporadic in a population with great miscegenation gains importance as the knowledge of the mechanisms carcinogenics could assist in early detection and improve the outcome in treatment. Among the objectives of the present study, the principal was evaluating the expression of tissue genes MUTYH and OGG1 in normal tissue and neoplastic in patients with sporadic CCR, in addition to compare the levels of expression of tissue genes MUTYH and OGG1 to anatomo-pathological and epidemiological studies in patients of this neoplasm. We evaluated 49 individuals diagnosed with CCR, undergoing colorectal surgery with curative intent, after clinical staging, following guidelines of guidelines recommended by AJCC/UICC Guidelines. The fragments of normal mucosa and the proximal border of tumor were collected and prepared for RNA extraction, DNA synthesis and quantitative analysis of the PCR in real time. The sample was represented by 49 patients with a predominance of females representing 53% of the cases. The variation group represented between 28 to 87 years, with an average of 65.8 years and a standard deviation of (± 11.3). The predominant location occurred in the rettosigmoid transition, representing 33.3% of the cases. Considering the staging, it was observed that 61% of the cases presented in more advanced stages (III and IV) and 39% in stages I and II. In relation to other variables, the predominant histologic type was adenocarcinoma (96%), degree of differentiation moderately differentiated (79.6%), macroscopic vegetans ulcer (57.1%), as to the depth of injury, most of the patients presented invasion until serum (67.3%), absence of invasions angiolymphatic perineural and represented 55% of the sample, the number of lymph nodes resected above 12 (79.6%), number of lymph nodes involved in up to 3 (53%), index of lymph nodes involved above 20% (46.9%) and lesion size between 2.1 cm and 5 cm (54.3%). Our analysis of data related to the expression of tissue genes studied showed a significant decrease in the expression of genes MUTYH and OGG1 in tumor tissues, when compared to normal tissues, we also observed a significant decrease of tissue expression of these genes in patients in more advanced stages, such as grade III and IV

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